【文章內(nèi)容簡介】 濾膜吸附試驗：過濾時可能發(fā)生對藥物的吸附，要進行相關(guān)研究。一般認為吸附量在 2%以下時可忽略不計，超過 2%建議或在質(zhì)量標準中明確注明濾膜規(guī)格或濾膜預處理方法 (如煮沸 )、增加初濾液量 (常規(guī)為 5ml)或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。 第四十七頁，共一百一十三頁。 四、溶出度與溶出曲線測定 技術(shù)要求： 在槳法試驗中，如制劑漂浮于液面或黏附于容器壁，可借助沉降籃使制劑定位于中心位置，應注意考察沉降籃使用與否、使用不同的沉降籃對制劑溶出行為的影響。如采用手工自制沉降籃(如 ChP2024四部 0931：可用一小段耐腐蝕的細金屬絲輕繞于膠囊外殼 )，還應注意明確材質(zhì)、制作標準以及標準化。 第四十八頁，共一百一十三頁。 四、溶出度與溶出曲線測定 技術(shù)要求 如果制劑的溶出特性在儲存或運輸過程中發(fā)生改變應根據(jù)該樣品 與關(guān)鍵臨床試驗 (或生物等效性試驗 )用樣品的生物等效性試驗結(jié)果，決定是否變更溶出度質(zhì)量標準。 需要提供藥物在各種介質(zhì)中的穩(wěn)定性研究資料，考察是否降解和析出等。 第四十九頁，共一百一十三頁。 四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求 對于溶出度結(jié)果變異性的要求：在第一個取樣點的 RSD不得過 20%，后續(xù)取樣點的 RSD值不得大于 10%。 如 RSD過大應分析原因：制劑本身 (如原料藥，制劑工藝，穩(wěn)定性等 )；測試過程中的因素 (如藍或者槳擺動過大，氣泡等，片 /膠囊粘在溶出杯壁壁或籃網(wǎng)上等 )。 第五十頁，共一百一十三頁。 四、溶出度與溶出曲線測定 技術(shù)要求 (標準制定 ) 在了解藥物性質(zhì)、劑型特點藥代動力學性質(zhì)的根底上與原研品進行充分溶出曲線研究比照，到達一致為根底，再根據(jù)可接愛的臨床試驗用樣品、生物等效性試驗用樣品的溶出度數(shù)據(jù)，制定溶出度標準一般，仿制藥的溶出度質(zhì)量標準應與參比制劑一致。經(jīng)充分研究也可采用不同標準。 一般高溶解性制劑 單點檢測；水溶性差且緩慢溶解的制劑兩點或多點檢測。 第五十一頁，共一百一十三頁。 四、溶出度與溶出曲線測定 存在問題： 未與參比制劑進行 4條及以上溶出曲線比照研究，僅提供 2或 3條，但未說明原因；出現(xiàn)與參比制劑溶出曲線不相似的情況，未分析原因。 難溶性藥物未進行充分研究，僅提供最終溶出量尚缺乏 20%的溶出曲線比照數(shù)據(jù)。 在相似因子計算時，取樣點設(shè)計不合理，影響 f2值的計算。 同一批樣品在制劑工藝研究時與在方法學驗證時在相同介質(zhì)中溶出曲線矛盾，前后數(shù)據(jù)差異較大。 第五十二頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 研究意義：是藥品研究的重要內(nèi)容，它貫穿于整個研發(fā)過程的始終。 平安性 —— 藥理活性或毒性雜質(zhì) 有效性 —— 普通雜質(zhì)，控制純度。 質(zhì)量 —— 與原研品比照致性 第五十三頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 制劑中雜質(zhì)來源： 原料藥引入：原料藥本身的化學穩(wěn)定性； 制劑中雜質(zhì)來源： 制劑生產(chǎn)過程中降解產(chǎn)生： ①處方組成 (輔料， pH等 ) ②制劑工藝 (制粒工藝、滅菌工藝等 ) ③生產(chǎn)條件 (溫度、壓力、環(huán)境、設(shè)備等 ) 制劑運輸、貯藏過程中降解產(chǎn)生：包裝材料 (可漫出物等 )運輸及儲存條件 (溫度、濕度、光照等 )； 第五十四頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 制劑中雜質(zhì)來源 輔料引入的雜質(zhì)； ①輔料中可能含有的高風險雜質(zhì)如：吐溫中的環(huán)氧乙烷 ②輔料中風險高、含量易增加的雜質(zhì)如： Vc抗氧劑被氧化后的毒性雜質(zhì) 主藥降解產(chǎn)生，如主藥發(fā)生水解、氧化、開環(huán)、聚合等反響的產(chǎn)物。 第五十五頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 制劑中雜質(zhì)來源 主藥與輔料發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì) (原輔料相容性，如鹽酸美金剛與乳糖形成加合物 )；交聯(lián)聚維酮中的過氧化物，如易導致伊潘立酮片中降解雜質(zhì)增加。 復方制劑中各成分發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)。 其他：外源性雜質(zhì) (微生物、內(nèi)毒素等 )；異構(gòu)體雜質(zhì)；聚合物 第五十六頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求 結(jié)合原料藥的結(jié)構(gòu)特點、制劑的處方工藝及降解途徑、藥典 /已有標準的同品種資料、其他文獻等分析藥品中可能的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來源，明確工藝雜質(zhì)還是降解雜質(zhì)。 第五十七頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 在雜質(zhì)譜分析的根底上，根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果，并參考藥典 (BP、 ChP、USP等 )、已有標準、同品種、文獻研究資料建立適用于本品雜質(zhì)檢查的方法。 進行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法比照研究，優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。 第五十八頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求 HPLC、 GC、 LCMS、 GCMS等，要有來源，如國內(nèi)外藥典相關(guān)文獻等，也可在其根底上進行優(yōu)化；自擬方法要有篩選優(yōu)化過程。 與國內(nèi)外藥典進行比照研究，考察不同方法對雜質(zhì)的檢出能力，進一步證實自擬或優(yōu)化前方法更優(yōu)。 必要時多種方法結(jié)合，如反相色譜、離子色譜、正相色譜等；不同檢測器，如 DAD、示差折光、ELSD等。 第五十九頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 對確定的方法進行方法學驗證：靈敏度 (檢測限、定量限 )、專屬性、準確度、精密度、線性、溶液穩(wěn)定性、耐用性等，專屬性、靈敏度、耐用性、校正因子等需特別關(guān)注。 如采用 RRT識別某特定未知雜質(zhì)，需要充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標準中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格等分析條件，以保證足夠的重現(xiàn)性。 第六十頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求 雜質(zhì)限度確定：綜合藥學批分析結(jié)果、穩(wěn)定性結(jié)果，藥理毒理平安性資料，甚至臨床研究結(jié)果確定合理的雜質(zhì)限度。對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源：工藝雜質(zhì) ?降解產(chǎn)物 ?其它來源。 如高于鑒定限分析是否有依據(jù)，如國內(nèi)外標準等?；蛳敕椒▋?yōu)化工藝，防止使用或者產(chǎn)生此雜質(zhì)的物料或試劑；或者針對這個雜質(zhì)進行精制，降低其殘留量。 第六十一頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 質(zhì)量標準中要求規(guī)定： ①每個明確的結(jié)構(gòu)能看出雜質(zhì) ②每個明確的結(jié)構(gòu)未知特定雜質(zhì) ③任何非特定雜質(zhì) (不超過鑒定限度 ) ④總雜質(zhì) 第六十二頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 對樣品與原研或參比制劑所有雜質(zhì)個數(shù)、種類、含量及分布進行比較和分析 ①特定雜質(zhì) (結(jié)構(gòu)能看出或未知 )：不超過國內(nèi)外藥典標準或參照原研產(chǎn)品限度 第六十三頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： ②非特定雜質(zhì) 相同雜質(zhì)：含量不超過質(zhì)量標準 (藥典等 )規(guī)定或原研產(chǎn)品；相同雜質(zhì)超出標準規(guī)定或原研產(chǎn)品，需要降低至符合要求 新增雜質(zhì)通過處方工藝優(yōu)化，消除該雜質(zhì)或降低至鑒定限度；進行結(jié)構(gòu)及平安性分析；與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質(zhì)譜比照研究資料及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該雜質(zhì)的限度要求等，制定合理限度。總雜質(zhì)：應與原研根本一致 第六十四頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 對超出鑒定限度的雜質(zhì)，均應按照國內(nèi)外相關(guān)指導原那么的要求作進一步的研究 (包括該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證研究、平安性研究等 )，并結(jié)合與原研藥雜質(zhì)譜比照研究的結(jié)果及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該特定雜質(zhì)的限度要求，在質(zhì)量標準的有關(guān)物質(zhì)項下作為特定雜質(zhì)單獨制定合理的限度。 第六十五頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 檢測方法改進后，限度要求進行了哪些橋接性的研究，限度依據(jù)是否充分。應提供與同品種標準方法比較、評估情況：與國內(nèi)外同品種標準相比，自擬標準在雜質(zhì)控制方面的優(yōu)勢，能否有效控制產(chǎn)品雜質(zhì)。 第六十六頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求 定量測定結(jié)果應數(shù)字化，不應使用類似“符合規(guī)定〞、“符合限度〞等術(shù)語。應報告新藥制劑相關(guān)批次中檢測到的任何大于報告限度的降解產(chǎn)物以及總的降解產(chǎn)物。 小于 %時，結(jié)果報告至小數(shù)點后兩位 (如： %)：大于和等于 %時，應報告至小數(shù)點后一位 (如 %) 第六十七頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 (異構(gòu)體 ) 技術(shù)要求： 結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)，文獻依據(jù)等對含有 1個或 2個手性中心的原料藥，制劑 (片劑 /注射劑 )中要對異構(gòu)體雜質(zhì)進行研究。使用原料藥含 3個及 3個以上手性中心時，對制劑中的異構(gòu)體雜質(zhì)的情研究。 多手性中心藥物，特別是有構(gòu)型不穩(wěn)定情況的，應特別關(guān)注，制定相應的控制方法 第六十八頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 存在問題： 雜質(zhì)譜研究不全面：雜質(zhì)研究缺乏系統(tǒng)性，未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點實施雜質(zhì)研究與控制。沒有對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究。如根據(jù)結(jié)構(gòu)特點可能產(chǎn)生多個降解雜質(zhì)，對降解雜質(zhì)研究不全面。 第六十九頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 存在問題 分析方法缺乏先進性，不能有效檢出相關(guān)雜質(zhì)，如同品種標準中規(guī)定采用梯度洗脫，而采用等度洗脫并未進行充分的驗證 方法學驗證試驗設(shè)計不合理：如某雜質(zhì)檢測限大于其限度；雜質(zhì)回收率范圍低濃度在限度之上；定量限對應濃度大于線性最低濃度點，等等。 第七十頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 存在問題： 限度依據(jù)缺乏：能看出雜質(zhì)限度超過相同條件下的國內(nèi)外藥典；未知單雜限度未按照指導原那么要求；超過鑒定限的未知雜質(zhì)，未進行研究。 照搬藥典方法和雜質(zhì)控制，不結(jié)合實際研究情況進行雜質(zhì)分析和研究。 第七十一頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 存在問題： 采用梯度洗脫未提供空白溶劑、空白輔料圖譜。 采用相對保存時間對雜質(zhì)定位，但提供的非同一天檢測的圖譜中雜質(zhì)保存時間偏移驗證，無法確定雜質(zhì)是否為定位的雜質(zhì)。 第七十二頁，共一百一十三頁。 五、雜質(zhì)分析 存在問題：