【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 FDA無意將其作為不同劑型區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)！ 片重?。?DRAFT GUIDANCE FDA推薦 ﹤ 500mg 輔料的 水溶性？ 口腔殘留 ? 沙礫感？ LOGO 案例分析 ?伏格列波糖口腔崩解片 【 處方 】 主藥 ，微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水溶性輔料用量占 45％以上 【 問題 】 崩解時(shí)限檢查合格 忽視處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，一個(gè)質(zhì)量良好的分散片可能檢驗(yàn)合格 ﹗ 【 問題分析 】 處方組成考察：主藥水溶性好，規(guī)格小 （ ） 輔料的合理選擇：溶解性，口感，粒度； 處方設(shè)計(jì)：快速崩解，口感；選擇合適的輔料 處方篩選及優(yōu)化： 對(duì)輔料粒度等影響制劑特性關(guān)鍵項(xiàng)目控制； 崩解時(shí)限 是處方篩選的重要項(xiàng)目，方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn)，具有良好的區(qū)分能力 ﹗ ?注意：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)更加重要。 LOGO 案例給我們的提示 ?認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究 ◇有可能參考信息時(shí)，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個(gè)更優(yōu)？ ◇原料藥（給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的合適條件、型號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等）的質(zhì)量控制是否符合要求？ ◇仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解 ◇重視輔料 /主藥相容性研究 ?處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的，有針對(duì)性研究 ★基于前期對(duì)藥物 /輔料考察有針對(duì)性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究；★實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可以幫助簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)； ★處方與制備工藝密切相關(guān)，制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)當(dāng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過程的可銜接性，在處方設(shè)計(jì)時(shí)需注意此點(diǎn)。 LOGO 案例給我們的提示 ?處方篩選與優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重要，卻能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方 √避免為了申報(bào)資料完整進(jìn)行的“研究” √重要考察指標(biāo)缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！ 難溶性藥物制劑，缺少溶出度？ 注射劑：缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測(cè)定方法不專屬？ √處方篩選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的差異 研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則 √確定的影響制劑質(zhì)量的處方關(guān)鍵因素 后續(xù)生產(chǎn)中加強(qiáng)控制 LOGO 制備工藝研究及案例分析 ?可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝 分析該制備工藝的合理性 ①如工藝合理 → 對(duì)比和驗(yàn)證研究 → 采用 ②如變更工藝 (如工藝參數(shù)、采用不同設(shè)備等 ) → 進(jìn)行相應(yīng)研究 ?被仿制品制備工藝未知 ⑴ 結(jié)合劑型、原料藥和輔料的特點(diǎn)，選擇合理的制備工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究 ①確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)； ②關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制； ③工藝驗(yàn)證 LOGO 制備工藝的選擇 — 基本考慮 ⑵ 結(jié)合劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)選擇工藝 有多晶型：避免引起轉(zhuǎn)晶（晶型與穩(wěn)定性 /BE相關(guān)時(shí)） 遇濕、熱不穩(wěn)定：工藝避免水分、溫度的影響 易氧化藥物：將溶劑加熱放冷后在溶解藥物； 惰性氣體保護(hù)；溶劑除氧。 易揮發(fā)性藥物：最后加入，避免制備過程的損失 如緩釋制劑：滲透泵技術(shù) 零級(jí)釋藥 親水凝膠骨架片工藝 簡(jiǎn)便、輔料易得、 易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì) ⑶ 工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 脂肪乳注射劑 工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 緩釋制劑；巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等。 LOGO 案例分析 ?左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇 (1)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì) 對(duì)光敏感：生產(chǎn)中注意避光；水難溶性：粒度控制（ 20um) 治療窗窄：處方及工藝 → 確定工藝參數(shù) → 含量限度嚴(yán)格控制 (2)考慮輔料的性質(zhì) 輔料不影響藥物的溶出 制粒溶劑選擇甲醇 形成“甲酯雜質(zhì)” (3)考慮劑型特點(diǎn) ：規(guī)格小、多（ 20/50/75/88/100ug) 關(guān)注均勻性 工藝 1：藥物＋溶劑 → 噴入混勻輔料 → 流化床造粒機(jī)造粒 物料的均勻型，分別從容器上端、中間和下端部位抽樣 工藝 2：藥物＋輔料 → 混勻 1次 （批量？時(shí)間？） → 混勻 6次 （批量？時(shí)間？） LOGO 制備工藝的選擇 — 特殊考慮 ?選擇無菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性 注射劑的滅菌工藝是保證制劑的質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟；當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副作用時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。 ?滅菌工藝的選擇原則 (1)大容量注射劑 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（ Fo≥ 12),保證成品滅菌后的 SAL不大于 106； 如不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法 （ 8 ≤ Fo ≤ 12），但需保證 SAL≤ 106；采用其它 Fo值小于 8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其它劑型，而非大容量注射劑。 LOGO 注射劑滅菌工藝選擇的原則 (2)小容量注射劑 首選終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。 對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌品種