【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 符合結(jié)果實(shí)例35總混 混合均勻度物料轉(zhuǎn)移的影響從測(cè)定數(shù)據(jù)看，物料從方形料桶轉(zhuǎn)移到圓形料桶對(duì)含量沒(méi)有明顯影響。（轉(zhuǎn)移到圓形原因是為了適應(yīng)壓片機(jī)要求）批號(hào) 料桶主藥含量結(jié)果樣品數(shù) 上 中 下 平均 RSD RSD※05010011 10 2 3 36試壓片 — 硬度的確定實(shí)施方法 ：改變壓片壓為 20KN→25KN→30KN→35KN, 得到不同硬度的片劑，分別測(cè)定脆碎度、崩解時(shí)限和溶出度。結(jié)果：★ 片劑硬度在 9kg以上時(shí)脆碎度在 %以下★ 9~20kg硬度之間，崩解時(shí)限在 10min以下★ 9~20kg硬度之間，溶出度無(wú)明顯差異硬度控制標(biāo)準(zhǔn)： 10~20kg37壓片 — 含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度實(shí)施方法：按壓片時(shí)間分布，確定至少 20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取 7片，測(cè)定 3片含量（ 4片備用）取樣示意圖： 38壓片 — 含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù) n≥60)FDA指南要求★ 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 所有樣品 RSD ≤%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)★ 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 所有樣品 RSD ≤%39壓片 — 含量均勻度FDA指南另規(guī)定： 如果 n≥60個(gè)樣品的測(cè)定結(jié)果不能符合，測(cè)應(yīng)測(cè)定全部 n≥140個(gè)樣品的含量，如符合以下標(biāo)準(zhǔn)，也認(rèn)為通過(guò)，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下： ★ 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤%至少 60個(gè)樣品測(cè)定通過(guò)的稱 Readily Pass至少 140個(gè)樣品測(cè)定通過(guò)的稱 Marginally Pass40壓片 含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào) 含量均勻度結(jié)果樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD0510001 60 可接受標(biāo)準(zhǔn) 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值～ %每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值～ %所有樣品 RSD ≤%結(jié)論 符合 符合41這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn) ,這里就不再重復(fù) ,只簡(jiǎn)單提一下主要工藝步驟控制項(xiàng)目。制粒和干燥 :LOD(干燥失重 )堆密度、粒徑分布總混：　混合均勻度、堆密度、粒徑分布、料桶轉(zhuǎn)移含量影響試壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度壓片：　性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出 度、含量均勻度、含量42 及時(shí)收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)報(bào)告。 在工藝放大研究中可能出現(xiàn)不同的問(wèn)題，因此工藝放大研究比較靈活，可能隨時(shí)根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究?jī)?nèi)容。 一旦工藝放大研究完成，處方和工藝就確定下來(lái)了，研發(fā)過(guò)程也基本結(jié)束?？梢陨a(chǎn)臨床樣品進(jìn)行臨床或生物等效性實(shí)驗(yàn)，其要求基本上往工藝驗(yàn)證上面靠了。 應(yīng)盡量避免在臨床或生物等效性樣品生產(chǎn)后更改處方和工藝，否則需要大量數(shù)據(jù)來(lái)支持更改甚至是重新進(jìn)行臨床和生物等效性實(shí)驗(yàn)。43　第三部分　 PartⅢ工藝驗(yàn)證Process Validation44產(chǎn)品質(zhì)量的來(lái)源★ 　合理的處方工藝設(shè)計(jì) 產(chǎn)品研發(fā)　　 ◎ 藥物在設(shè)計(jì)的時(shí)候就要考慮藥物安全性、有效性、可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性等問(wèn)題。　　 ◎ 藥物處方工藝一旦確定，很多情況下并沒(méi)有足夠的時(shí)間精力和機(jī)會(huì)去更改?！　?◎ 在科學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問(wèn)題的原因并加以解決。★ 　嚴(yán)格的生產(chǎn)過(guò)程控制 工藝驗(yàn)證　　 ◎ 工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)過(guò)程中合理的項(xiàng)目控制及可接受標(biāo)準(zhǔn)。45工藝驗(yàn)證的定義和分類工藝驗(yàn)證： 指能夠很好在確保特定的工藝始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品的證明文件。分類：前驗(yàn)證：　　前驗(yàn)證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備等在正式投入生 產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。同步性驗(yàn)證：同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的 同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。再驗(yàn)證：　　再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施 及設(shè)備、系統(tǒng)或物料等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn) 證。46同步性驗(yàn)證的適用范圍和優(yōu)點(diǎn)適用范圍：?　生 產(chǎn) 工 藝監(jiān) 控 較 充分，有完善的取 樣計(jì) 劃?　 對(duì)驗(yàn)證 有 較 大成功的把握?　有 較 高素 質(zhì) 和 經(jīng)驗(yàn) 的 實(shí) 施人 員?　有 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 的分析方法優(yōu) 點(diǎn)：?　可以得到合格的 產(chǎn) 品?　可以得到 驗(yàn)證 的 結(jié) 果目前 華 海 藥業(yè) 新 產(chǎn) 品均采用同步性 驗(yàn)證 的 驗(yàn)證 方式。47同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件?　制 劑 廠房已 經(jīng) 完成 驗(yàn)證?　生 產(chǎn)設(shè)備 已 經(jīng) 完成 驗(yàn)證 （ DQ、 IQ、 OQ、等）?　水、 電 、氣等已 經(jīng) 完成 驗(yàn)證?　放大研究已完成，工 藝 有 較 大把握?　物料已完成供 應(yīng) 商確 認(rèn)?　物料已 檢驗(yàn) 并放行?　分析方法 驗(yàn)證報(bào) 告已批準(zhǔn)?　原 輔 料、包裝材料 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)已批準(zhǔn)?　中 間產(chǎn) 品、成品 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)已批準(zhǔn)?　工 藝規(guī) 程、批 記錄 已批準(zhǔn)?　 驗(yàn)證 方案和 記錄 已批準(zhǔn)48工藝驗(yàn)證的一般步驟?　確定 驗(yàn)證項(xiàng) 目?　確定 驗(yàn)證 小 組?　制 訂驗(yàn)證 方案?　 組織實(shí) 施 驗(yàn)證?　撰寫(xiě) 驗(yàn)證報(bào) 告?　 驗(yàn)證 文件管理?　投入正常生 產(chǎn)49工藝驗(yàn)證的目的?　 證 明工 藝 的可靠性?　 證 明工 藝 的可重復(fù)性?　 證 明工 藝 的可控性?　 GMP法 規(guī) 的要求?　避免或減少企 業(yè)經(jīng)濟(jì)損 失 以保 證 確定的 處 方工 藝 能始 終 如一的生產(chǎn) 出符合既定 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)和 質(zhì) 量特性的 產(chǎn)品。 50工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)?　 至少 連續(xù) 生 產(chǎn) 3個(gè)批次以 證 明其可重復(fù)性?　任何方案的更改 應(yīng) 理由充分并得到批準(zhǔn)?　中 試 與 車間設(shè)備 原理相同有利于工 藝驗(yàn)證 成功?　任何偏差的失 敗 都 應(yīng) 得到 調(diào)查?　不得在工 藝驗(yàn)證時(shí)優(yōu)選 工 藝 參數(shù)?　工 藝驗(yàn)證 一般同 時(shí) 伴隨清洗 驗(yàn)證?　 應(yīng) 比正常生 產(chǎn) 有更充分的取 樣?　 驗(yàn)證記錄應(yīng) 與批生 產(chǎn)記錄 區(qū)分開(kāi)，無(wú) 須 交叉　　　 驗(yàn)證記錄側(cè) 重取 樣 及 結(jié) 果的 記錄　　　 批生 產(chǎn)