【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》的規(guī)定，收回相應(yīng)劑型的《藥品 GMP證書(shū)》，并予以公告。 有企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照《藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定處理。 GMP跟蹤檢查重點(diǎn) 上次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的整改 情況。 生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人是否有變動(dòng)，有關(guān)變更的備案情況，變更后人員是否符合要求；技術(shù)人員隊(duì)伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工的培訓(xùn)情況； 生產(chǎn)車間和生產(chǎn)設(shè)備的使用維護(hù)情況 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的維護(hù)情況 認(rèn)證以來(lái)所生產(chǎn)藥品的批次、批量情況。 認(rèn)證以來(lái)所生產(chǎn)藥品批次的檢查情況，特別是委托檢驗(yàn)的每個(gè)批次的檢驗(yàn)情況； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量問(wèn)題的整改情況； 是否有委托生產(chǎn)或接收委托生產(chǎn)情況 再驗(yàn)證情況 省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品 監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)企業(yè)違反《藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及其他法律法規(guī)事項(xiàng)的處理意見(jiàn)或結(jié)果。 （十） GMP檢查員的管理 廠房設(shè)施、設(shè)備變更的 GMP認(rèn)證 最終滅菌產(chǎn)品改為非最終滅菌產(chǎn)品的 GMP認(rèn)證。 如企業(yè)已有經(jīng)過(guò) GMP認(rèn)證的非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間，無(wú)需再認(rèn)證。 如企業(yè)沒(méi)有經(jīng)過(guò) GMP認(rèn)證的非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間，則需再認(rèn)證。 二、 注射劑 的無(wú)菌保證 （一） 人員 人是最大的污染源 操作技能 培訓(xùn) 工作態(tài)度 （二） 廠房設(shè)施、設(shè)備管理 潔凈區(qū)級(jí)別： ABCD級(jí)及其相應(yīng)的操作工序 潔凈區(qū)得分控制： 無(wú)菌操 作區(qū)與有菌操作區(qū)應(yīng)分開(kāi) 水池、潔具間及地漏 單獨(dú)的廢物區(qū) 關(guān)鍵操作區(qū)的懸浮粒子、微生物、氣流方向和壓差 空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行和維護(hù) 更衣室 設(shè)備的要求 設(shè)計(jì)、安裝、操作、保養(yǎng)和維修 宜采用密閉系統(tǒng) 宜采用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線、不宜采用單機(jī)灌封 非最終滅菌產(chǎn)品灌裝宜采用隔離器 如需滅菌，應(yīng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體 關(guān)鍵設(shè)備的管理 內(nèi)包材滅菌 /除熱原、灌裝 （封）、滅菌、凍干設(shè)備和過(guò)濾器 工藝用水的管理 水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。 注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)，例如，在 70℃以上保持循環(huán)。 水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔。 （三） 物料管理 根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 采用法定標(biāo)準(zhǔn)能保證產(chǎn)品質(zhì)量嗎？ 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括鑒別和安全性指標(biāo) 安全性指標(biāo) 微生物限度 細(xì)菌內(nèi)毒素 砷鹽 重金屬 雜質(zhì) 內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況。 （四） 生產(chǎn)管理 生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染。 生產(chǎn)前準(zhǔn)備 所有進(jìn)入無(wú)菌操作潔凈區(qū)的內(nèi)包材、器具等必須進(jìn)過(guò)滅菌處理。 內(nèi)包材、器具最終一次精洗到滅菌、滅菌到使用的間隔時(shí)間應(yīng)盡可能短。 應(yīng)采取措施防止已滅菌處理的內(nèi)包材、器具被再次污染。 稱量和配制 應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散。 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級(jí)別 。 歐盟無(wú)菌藥品的 GMP附錄規(guī)定 （最終滅菌產(chǎn)品用）原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備 /配制應(yīng)至少在 D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，適于過(guò)濾及滅菌操作。 微生物污染封信比較高時(shí)，如容易長(zhǎng)菌的產(chǎn)品、配制后要的呢個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的額時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在 C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行。 必須按照注冊(cè)批準(zhǔn)娥處方配料 稱量應(yīng)有防止交叉污染的措施 宜采用密閉系統(tǒng) 應(yīng)盡可能縮短已配制的藥液等待除菌過(guò)濾或灌裝、滅菌的間隔時(shí)間。 過(guò)濾 過(guò)濾器的安裝位置 過(guò)濾器的 相關(guān)信息 過(guò)濾器完整性試驗(yàn)的方法 過(guò)濾器前后的完整性試驗(yàn)和記錄 測(cè)定過(guò)濾參數(shù) 過(guò)濾器的更換、消毒或滅菌 發(fā)現(xiàn)過(guò)濾器出問(wèn)題后的處理 過(guò)濾器的安裝 除菌過(guò)濾用過(guò)濾器通常使用 2只串聯(lián)方式確保過(guò)濾的可靠性 可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過(guò)濾器將所有的藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過(guò)濾。 采用無(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過(guò)濾操作區(qū)域不得設(shè)在無(wú)菌操作區(qū)，可通過(guò)管道傳送濾液。 過(guò)濾器的完整性試驗(yàn) 過(guò)濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性 完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說(shuō)明書(shū)設(shè)定 應(yīng)在過(guò)濾前、過(guò)濾后分別 測(cè)試 測(cè)試方法： 起泡點(diǎn)試驗(yàn) 擴(kuò)散流試驗(yàn) 微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染的產(chǎn)品 測(cè)定過(guò)濾參數(shù) 過(guò)濾已知體積藥液所需的時(shí)間（過(guò)濾速度） 過(guò)濾器兩側(cè)的壓差 常規(guī)生產(chǎn)中過(guò)濾參數(shù)如有偏差應(yīng)調(diào)查原因。 （五） 滅菌工藝及其驗(yàn)證 滅菌工藝的選擇 濕熱滅菌法 干熱滅菌法 除菌過(guò)濾法 環(huán)氧乙烷滅菌法 輻射滅菌法 濕熱滅菌是首選的滅菌方法 按產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性分為二種 過(guò)度殺滅法 殘存概率法 無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較 類 別 F0值 微生物存活概率 要點(diǎn)說(shuō)明 過(guò) 度 殺滅法 F0≥ 12 ≤ 106 熱穩(wěn)定產(chǎn)品 以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段 殘 存 概率法 8＜ F0＜ 12 ≤ 106 熱穩(wěn)定較差產(chǎn)品 工藝過(guò)程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是以來(lái)最終滅菌去消除污染 流 通 蒸汽法 不計(jì)算 F0 ≤ 103 熱不穩(wěn)定產(chǎn)品 加熱是除菌過(guò)濾的補(bǔ)充手段 除 菌 過(guò)濾法 LRV＞ 7 ≤ 103 不能加熱的產(chǎn)品 不能除去病毒、支原體等微生物 LRV=log reductionvalue過(guò)濾對(duì)數(shù)下降值一般上游為 107下游為 1,則 LRV=7 由于操作較多 ,最終產(chǎn)品達(dá)到的無(wú)菌保證水平遠(yuǎn)低于 除菌過(guò)濾的水平 影響濕熱滅菌效果的因素 帶滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式 待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 濕熱滅菌工藝條件 濕熱滅菌設(shè)備 （六） 無(wú)菌生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)環(huán)境和帶滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量 滅菌工藝條件 滅菌設(shè)備 關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn) 設(shè)備維護(hù)和維修 滅菌工藝的驗(yàn)證 選用的生物指示劑 熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置。 無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣 滅菌 所有的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證 可能 條件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法 滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴與最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的餓滅菌工藝、嚴(yán)格的 GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系 滅菌工藝的驗(yàn)證是無(wú)菌保證的必要條件 滅菌工藝進(jìn)過(guò)驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn) 任何滅菌工藝再投入使用前，都必須通過(guò)物理檢測(cè)手段和必要時(shí)的生物指示劑試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性和滅菌效果，既每種被滅菌品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定滅菌要求 應(yīng)對(duì)工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（一年至少一次） 設(shè)備有重要的變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄應(yīng)予保存 所 有的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌程序的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。 應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確定所有滅菌程序的裝載方式 應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段 應(yīng)按生產(chǎn)廠家的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)其質(zhì)量 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品的方法，每一車（盤(pán)或其他裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并有一能指示其是否已經(jīng)滅菌的標(biāo)記。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶來(lái)指示一批或一個(gè)次批是否已滅過(guò)菌，但事實(shí)上，滅菌指示帶并不能確保該批的無(wú)菌特性。 每一個(gè)滅菌批次 都應(yīng)有滅菌記錄，他們應(yīng)作為判斷該批產(chǎn)品合格與否的依據(jù)之一。 滅菌合格標(biāo)準(zhǔn) 滅菌保證水平（ SAL）至少應(yīng)達(dá)到 106。 歐洲藥典提供的參考滅菌條件 121℃、 15 分鐘。 熱力滅菌 每次熱力滅菌均應(yīng)用適當(dāng)大小的記錄紙記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間、溫度曲線，也可用具有適當(dāng)精確度和準(zhǔn)確度的其他設(shè)備記錄。用于監(jiān)控和 /或記錄滅菌溫度的探頭位置應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證來(lái)確定。驗(yàn)證過(guò)程中，在可能條件下，應(yīng)在同一部位安放另一支獨(dú)立的測(cè)溫探頭作對(duì)照。 也可使用化學(xué)或生物指示劑，但他們不得替代物理測(cè)試。 應(yīng)有足夠時(shí)間保證所有被滅菌品都達(dá)到設(shè) 定的滅菌溫度后，方可開(kāi)始測(cè)定滅菌時(shí)間，每種裝載方式所需升溫時(shí)間均須測(cè)定。 在滅菌高溫階段后，應(yīng)采取措施防止冷卻過(guò)程中已滅菌品遭受污染，任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用液體后氣體都應(yīng)當(dāng)是滅過(guò)菌的，除非能證明任何滲漏的容器不可能被批準(zhǔn)投放市場(chǎng)。 濕熱滅菌 濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。 程序控制儀表通常應(yīng)獨(dú)立于監(jiān)控及記錄儀表。如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，改系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。 應(yīng)經(jīng)常將獨(dú)立的溫度顯示 器的讀數(shù)定期與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖表作對(duì)照。 對(duì)腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，也許有必要測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。 如滅菌程序中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏試驗(yàn)。 在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所在部位均應(yīng)與滅菌劑充分接觸。 應(yīng)注意，滅菌用蒸汽應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。蒸汽中含添加劑的量不應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備照成污染。 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的特點(diǎn) 在無(wú)菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密閉件分別經(jīng)過(guò)滅菌后再進(jìn)行灌封。 產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理。 無(wú)菌工藝比最終滅菌工藝存在更多的可 變因素。 最終產(chǎn)品的各個(gè)組成部分已采用不同手段滅菌，這些工藝過(guò)程均須驗(yàn)證并予以監(jiān)控。 容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封至關(guān)重要。 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證 為什么要做：藥廠不良的 GMP條件最終將給病人帶來(lái)危及生命安全的風(fēng)險(xiǎn)。 目的：確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開(kāi)機(jī)前的調(diào)試、加入無(wú)菌原輔料、無(wú)菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率。 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證的前提條件 其他各個(gè)系統(tǒng)成功完成驗(yàn)證 滅菌系統(tǒng) 公用系統(tǒng) 無(wú)菌環(huán)境保持系統(tǒng) 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng) 清洗等 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證設(shè)計(jì)基本思路 應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染 的各種因素，并能對(duì)工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評(píng)估。 應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無(wú)菌操作，可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動(dòng)，已挑戰(zhàn)無(wú)菌操作。 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)菌灌裝藥品的無(wú)菌保證水平（ SAL）不得低于 103。 灌裝數(shù)量＞ 3000瓶，置信限為 95%時(shí)污染率為≤ %。 一次培養(yǎng)基灌裝數(shù)量與合格標(biāo)準(zhǔn)污染數(shù)量關(guān)系表 置信限為 95%；污染概率為 % 培養(yǎng)基灌裝數(shù)量（瓶） 合格標(biāo)準(zhǔn)污染數(shù)量（瓶） 3000 0 4750 ＜ 2 6300 ＜ 3 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證要點(diǎn) 運(yùn)行試驗(yàn)次數(shù)及頻率 首次驗(yàn)證：至少要連續(xù)成功第灌裝 3個(gè)批次。 首次驗(yàn)證后，每條生產(chǎn)線每年不得少于兩次。 培養(yǎng)基灌裝運(yùn)行時(shí)間 培養(yǎng)基灌裝批量 一般可接受的灌裝批量為 5000～ 10000瓶 如正常生產(chǎn)的批次量低于 5000瓶，灌裝批量至少等同于實(shí)際生產(chǎn)的最大批量。 如工藝設(shè)計(jì)所致的污染概率較高時(shí)（如手工灌裝）：一般為全批量或接近全批量。 如工藝設(shè)計(jì)所致的污染概率較低時(shí)（如采用隔離器）：灌裝批量可較少。 環(huán)境條件 培養(yǎng)基 培養(yǎng)基灌裝瓶的培養(yǎng) 培養(yǎng)基灌裝瓶的餓檢查 驗(yàn)證結(jié)果的解釋 原因調(diào)查 凍干 凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量 凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 凍干工藝和曲線 凍干工藝的驗(yàn)證 凍干產(chǎn)品