【正文】 一般為 3，低于終端滅菌工藝 SAL要求，故僅限于臨床必須注射給藥而確實無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝無菌保證水平的高低。 可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型，通常采用無菌生產(chǎn)工藝僅限于小容量注射劑或粉針劑 如無充分依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。 （ 2）如藥物不能耐受終端滅菌，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝以改善藥物的耐熱性，如確實無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品 中的污染菌及其耐熱性的測定。 熱穿透試驗 粉針劑 凍干粉針劑 常規(guī) 的工藝驗證試驗包括： （濾器的有效使用時間） 其他：過濾前的微生物負(fù)荷以及過濾前后濾膜的完整性應(yīng)作為生產(chǎn)中的中控指標(biāo)。 嚴(yán)格執(zhí)行 GMP的有關(guān)要求，是無菌分裝粉針 劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。 工藝驗證工作主要為：培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗。 同時申報無菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精、烘 \包需在百級環(huán)境下進行 。 無菌分裝用輔料的技術(shù)要求與此一致 。 （ 2）如確實無法耐受熱壓滅菌的產(chǎn)品，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求和工藝驗證要求同凍干粉針劑。 附注說明：鑒于目前國內(nèi) GMP對于小針 灌裝壓塞環(huán)境并未要求百級環(huán)境，如采用無菌生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)單位需對灌裝、壓塞區(qū)域進行改造，以符合百級環(huán)境要求。 滅菌工藝要求 首選過度滅菌法（ F0≥ 12） 其次殘存概率法（ F0值為 8～ 12） 根本要求：滅菌后的 SAL≤ 106 過度殺滅法（ overkill sterilization） 殘存概率法 適用范圍 熱穩(wěn)定產(chǎn)品 中等程度熱穩(wěn)定產(chǎn)品 目 標(biāo) 無論產(chǎn)品滅菌前的微生物污染量以及污染菌的耐熱性， SAL都可達到 106 在了解滅菌前產(chǎn)品的微 生物污染量以及污染菌的耐熱性前提下，保證 SAL都可達到 106 原 理 所采用的滅菌條件下可保證 D121=1分鐘的微生物下降 12個對數(shù)級（ F0≥ 12） 根據(jù)所染菌數(shù)量及耐熱性來確定滅菌溫度和時間 過程控制 一般無需進行微生物負(fù)荷的測定 需進行微生物負(fù)荷量的測定記憶污染菌的耐 熱性測定 過度殺滅法和殘存概率法都應(yīng)進行滅菌工藝驗證。 滅菌前微生物污染水平 過程控制 微生物挑戰(zhàn)試驗 多個溫度測量探頭均勻 /重點分布在腔室中，重復(fù)運行代表性滅菌程序，記錄各點溫度程序，記錄各點溫度變化曲線，計算各點溫差。 通過比較各點溫度與平均溫度的差異確定冷點和熱點。 滿載熱分布試驗 找出裝載方式的冷點和熱點 更接近實際情況 根據(jù)國際慣例，以上試驗通常要求進行三次。 熱穿透試驗 測定產(chǎn)品內(nèi)實際溫度和 F0值。 以熱分布（空載、滿 載）試驗結(jié)果為基礎(chǔ)，進一步確定哪個部位的產(chǎn)品存在冷點和熱點（各點溫度與平均溫度之差超過 ） 3SD符合注冊 F0值標(biāo)準(zhǔn) 不同情況下的具體考慮： 不同包裝規(guī)格：可考慮進行兩頭試驗 不同滅菌溫度：較高溫度下滅菌釜內(nèi)溫差可能較大 生物指示劑：確定 D值的耐熱芽孢（嗜熱脂肪芽孢桿菌） 空載和滿載熱分布主要考察滅菌設(shè)備的特性和狀況 乃至直觀地反映了對微生物孢子的實際殺滅效 果。 正在修訂的 GMP擬修訂為無菌工藝灌封在靜態(tài)百級下的動態(tài) 百級，終端滅菌工藝灌封在靜態(tài)萬級下的靜 /動態(tài)百級。 終端滅菌生產(chǎn)過程 以控制微生物污染量為目的 嚴(yán)格控制微生物污染、制定滅菌前微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn) 藥液取樣、污染菌的鑒別 對進入無菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源。 所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè)備都 經(jīng)過清潔和滅菌驗證 防止人員活動干擾層流 過濾除菌工藝 小容量注射劑 工藝驗證要求 選擇適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基（通過藥典規(guī)定的促生長營養(yǎng)性試驗；易除菌過濾；良好的透明度，方便結(jié)果的判斷） 足夠的灌裝批量（連續(xù) 3批，灌裝量見下表） 批量（批） 3000 4750 6300 7760 允許染菌數(shù)量（瓶） 0 ≤ 1 ≤ 2 ≤ 3 常規(guī)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)： 批量小于 5000瓶；滿批量灌裝 除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證： （此項工作一般可由濾器生產(chǎn)廠來協(xié)助完成） 小水針和凍干粉針劑 GMP認(rèn)證的差異 生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別 小 水 針 凍 干 粉 針 灌 裝 區(qū) 萬級（部分企業(yè)執(zhí)行萬級環(huán)境下的局部百級） 萬級環(huán)境下的局部百級 凍 干 區(qū) 無 萬級環(huán)境下的局部百級 壓 塞 區(qū) 萬級（部分企業(yè)執(zhí)行萬級環(huán)境下的局部百級） 萬級環(huán)境下的局部百級 關(guān)注：由于我國的 GMP 認(rèn)證是按生產(chǎn)線認(rèn)證，故小容量注射劑的 GMP 認(rèn)證并未區(qū)分終端滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。 無菌工藝：培養(yǎng)基灌裝驗證 對設(shè)備、環(huán)境、人員操作的系統(tǒng)驗證（半年驗證一次）、過濾系統(tǒng)驗證。 終端滅菌工藝：熱分布、熱穿透、微生物挑戰(zhàn)試驗。 微生物挑戰(zhàn)方法：微生物侵入試驗 驗證要求：生產(chǎn)過程中、有效期內(nèi)。 五、 關(guān)于后續(xù)處理 為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)在確認(rèn)產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，初步確定滅菌工藝，并進行滅菌前后的質(zhì)量對比研究，研究用樣品應(yīng)具有代表性，考察項目需全面，相關(guān)方法需驗證。 目標(biāo)： 注射制劑 GMP有關(guān)內(nèi)容的介紹 一、 中國 GMP及其驗證 （一） GMP的定義 ： GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品質(zhì)量和生產(chǎn)進行控制和管理的基本要求。 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出 合格的藥品 符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 污染 混淆和差錯 （三） 中國 GMP的歷史 1988年 衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的 GMP。 1992年 衛(wèi)生部修訂了 GMP。 1998年 國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了 GMP。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂） 1999年 3月 18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局務(wù)會審議通過 1999年 8月 1日起施行 注射劑適用的 GMP 通則 無菌藥品附錄 生物制品附錄 總則 廠房與設(shè)施 物料 附 錄 總則 非無菌藥品 無菌藥品 原料藥 生物制品 中藥制劑 中藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體 驗證 生產(chǎn)管理 產(chǎn)品銷售與收回 自檢 附錄總則的 GMP要求 潔凈區(qū)的管理要求 無菌藥品生產(chǎn)過程驗證的內(nèi)容 藥品包裝的要求 拼箱 廠房設(shè)施 批次劃分的規(guī)定 原輔料和成品的檢驗 （六） GMP認(rèn)證的歷史 2020年 12月 SDA修訂藥品 GMP認(rèn)證管理辦法 2020年 09月 SFDA再次修訂藥品 GMP認(rèn)證管理辦法 1998年 12月 血液制品 2020年 12月 小容量注射劑 2020年 12月 診斷試劑 2020年 12月 中藥飲片 （七） GMP認(rèn)證概況 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》（國食藥監(jiān)安 [2020]437號 ） 2020年 10月 1日起實施 國家食品藥品監(jiān)督管理局 負(fù)責(zé)藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的制定、修訂工作 負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品 GMP認(rèn)證。 負(fù)責(zé) 進口藥品 GMP認(rèn)證和國際藥品 GMP認(rèn)證的互認(rèn)工作。 省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn) 檢查組應(yīng)調(diào)查取證，詳細記錄。 結(jié)果評定： 職責(zé) 跟蹤檢查情況應(yīng)及時報國家食品藥品監(jiān)督管理局。 不符合藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)處理 上次認(rèn)證不合格項目的整改 情況。 生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人是否有變動，有關(guān)變更的備案情況，變更后人員是否符合要求；技術(shù)人員隊伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工的培訓(xùn)情況； 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的維護情況 藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題的整改情況； 再驗證情況 （十） GMP檢查員的管理 最終滅菌產(chǎn)品改為非最終滅菌產(chǎn)品的 GMP認(rèn)證。 如企業(yè)已有經(jīng)過 GMP認(rèn)證的非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間，無需再認(rèn)證。 如企業(yè)沒有經(jīng)過 GMP認(rèn)證的非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線或車間，則需再認(rèn)證。 人是最大的污染源 培訓(xùn) 潔凈區(qū)級別： ABCD級及其相應(yīng)的操作工序 無菌操 作區(qū)與有菌操作區(qū)應(yīng)分開 單獨的廢物區(qū) 空氣凈化系統(tǒng)的運行和維護 設(shè)備的要求 宜采用密閉系統(tǒng) 非最終滅菌產(chǎn)品灌裝宜采用隔離器 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體 內(nèi)包材滅菌 /除熱原、灌裝 （封）、滅菌、凍干設(shè)備和過濾器 水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 監(jiān)測結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔。 根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括鑒別和安全性指標(biāo) 微生物限度 砷鹽 雜質(zhì) 無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細菌內(nèi)毒素污染情況。 生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染。 所有進入無菌操作潔凈區(qū)的內(nèi)包材、器具等必須進過滅菌處理。 內(nèi)包材、器具最終一次精洗到滅菌、滅菌到使用的間隔時間應(yīng)盡可能短。 應(yīng)采取措施防止已滅菌處理的內(nèi)包材、器具被再次污染。 應(yīng)單獨設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴散。 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級別 。 歐盟無菌藥品的 GMP附錄規(guī)定 稱量應(yīng)有防止交叉污染的措施 應(yīng)盡可能縮短已配制的藥液等待除菌過濾或灌裝、滅菌的間隔時間。 過濾器的安裝位置 過濾器完整性試驗的方法 測定過濾參數(shù) 發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理 過濾器的安裝 可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點的位置，用除菌過濾器將所有的藥液，特別是大容量注射劑進行除菌過濾。 采用無菌制造工藝時，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無菌操作區(qū)，可通過管道傳送濾液。 過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性 應(yīng)在過濾前、過濾后分別 測試 起泡點試驗 微生物挑戰(zhàn)性試驗由供應(yīng)商做，以避免污染的產(chǎn)品 測定過濾參數(shù) 過濾器兩側(cè)的壓差 （五） 滅菌工藝及其驗證 滅菌工藝的選擇 干熱滅菌法 環(huán)氧乙烷滅菌法 濕熱滅菌是首選的滅菌方法 過度殺滅法 帶滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量 待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 濕熱滅菌設(shè)備 （六） 無菌生產(chǎn)工藝 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量 滅菌設(shè)備 設(shè)備維護和維修 選用的生物指示劑 滅菌 可能 條件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法 滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件 應(yīng)對工藝的有效性定期進行再驗證（一年至少一次） 再驗證的結(jié)果和記錄應(yīng)予保存 應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補充手段 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品的方法，每一車（盤或其他裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并有一能指示其是否已經(jīng)滅菌的標(biāo)記。 滅菌保證水平（ SAL）至少應(yīng)達到 106。 歐洲藥典提供的參考滅菌條件 121℃、 15 分鐘。 熱力滅菌 用于監(jiān)控和 /或記錄滅菌溫度的探頭位置應(yīng)通過驗證來確定。 濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。 程序控制儀表通常應(yīng)獨立于監(jiān)控及記錄儀表。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。 應(yīng)經(jīng)常將獨立的溫度顯示 器的讀數(shù)定期與滅菌過程中記錄獲得的圖表作對照。 對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，也許有必要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。 如滅菌程序中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對腔室作檢漏試驗。 在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所在部位均應(yīng)與滅菌劑充分接觸。 應(yīng)注意，滅菌用蒸汽應(yīng)達到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密閉件分別經(jīng)過滅菌后再進行灌封。 產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進一步滅菌處理。 無菌工藝比最終滅菌工藝存在更多的可 變因素。 最終產(chǎn)品的各個組成部分已采用不同手