從新版gmp附錄看無(wú)菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證培訓(xùn)課件(編輯修改稿)
2024-10-25 03:48 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝。 1.劑型：無(wú)菌原料藥或無(wú)菌制劑 2.選擇性：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培養(yǎng)基，比如如果產(chǎn)品在灌裝過(guò)程中需要進(jìn)行沖氮保護(hù)的話，就不能選擇TSB培養(yǎng)基（胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基），而應(yīng)該選擇厭氧性的培養(yǎng)基，比如FTM培養(yǎng)基（液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基）,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,培養(yǎng)基的適用性檢查/陽(yáng)性對(duì)照檢查,在培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證開(kāi)始之前，需要做培養(yǎng)基的適用性檢查； 陽(yáng)性對(duì)照檢查時(shí)為了考察培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中是否有抑菌因素。 注：應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)檢測(cè)中出現(xiàn)的菌進(jìn)行考察,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,第四十七條 3 包括所有對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,培養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性 （1）時(shí)間代表性和批量的代表性 （2）操作和運(yùn)行的代表性 （3）劑型與包裝容器代表性,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（1）時(shí)間與批量的代表性 最長(zhǎng)灌裝的持續(xù)時(shí)間 1 最保守的設(shè)計(jì)： 在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬生產(chǎn)用時(shí)最長(zhǎng)的批量所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。 2 其他的設(shè)計(jì)，有代表性的是過(guò)程。 1）在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn) 2）為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗(yàn)開(kāi)始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，其余時(shí)間設(shè)備空運(yùn)行以達(dá)到所需要的時(shí)間，或在此時(shí)間灌裝WFI。 ? 任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行， ? 在正常生產(chǎn)過(guò)程中所需的最長(zhǎng)時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（1）時(shí)間與批量的代表性 儲(chǔ)存時(shí)間的驗(yàn)證 灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)間 ? 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間 隔 – 用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長(zhǎng)保存時(shí)間的設(shè)備部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料 參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) ? 2. 產(chǎn)品從無(wú)菌過(guò)濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間 – 無(wú)菌過(guò)濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存 時(shí)間后再灌封 －產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲(chǔ)存時(shí)間,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（1）時(shí)間與批量的代表性 新版GMP 指南 一般500010000 小于5000 原則：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（2）劑型與容器的代表性 應(yīng)當(dāng)考慮到灌裝容器的極端尺寸。 最大的容器：容器開(kāi)口大，污染幾率大。 最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。 同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況 同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況 *對(duì)于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的1/2到1/3處。,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（3）操作和運(yùn)行的代表 ? 應(yīng)模擬包括“最差狀況”的生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝。 （如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機(jī)的糾正灌裝針/管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過(guò)濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等） ? 干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行記錄 需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需要模擬除菌過(guò)濾的實(shí)際過(guò)程，但應(yīng)該模擬操作人員在無(wú)菌區(qū)在進(jìn)行除菌過(guò)濾過(guò)程中的實(shí)際操作（如安裝和拆卸除菌過(guò)濾器的過(guò)程）,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（3）操作和運(yùn)行的代表 正常的—每班次都會(huì)發(fā)生（灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞/鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)，手工補(bǔ)充軋蓋等） 非正常的—非正常情況才會(huì)發(fā)生（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）非正常的干預(yù)至少每年模擬一次 不允許的行為：SOP中應(yīng)列出哪些干預(yù)是容許的。 根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動(dòng)作或操作來(lái)設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝的人為干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會(huì)在無(wú)菌加工過(guò)程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一覽表，并在試驗(yàn)中進(jìn)行模擬,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,（3）操作和運(yùn)行的代表 Ａ設(shè)備組裝， Ｂ自動(dòng)加塞故障 Ｃ加入膠塞， Ｄ玻瓶破碎,撿出 Ｅ更換灌裝針頭， Ｆ灌裝針頭位置調(diào)整 Ｇ設(shè)備故障， Ｈ取出卡住的膠塞 Ｉ取走倒下的玻瓶， ＪＧＭＰ檢查員進(jìn)入無(wú)菌區(qū)后的處理 Ｋ手工裝載到凍干機(jī)， Ｌ操作人員進(jìn)入無(wú)菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出 Ｍ放置熱電偶和真空探頭， Ｎ環(huán)境監(jiān)測(cè)放置和取走培養(yǎng)皿 Ｏ操作人員進(jìn)出及更衣， Ｐ自動(dòng)稱量故障 Ｑ停電故障， Ｒ設(shè)備維修人員進(jìn)入，Ｓ分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過(guò)期后的更換,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,第四十七條 4 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)。
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