從新版gmp附錄看無菌制劑的生產(chǎn)與驗證培訓課件(編輯修改稿)
2024-10-25 03:48 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝。 1.劑型：無菌原料藥或無菌制劑 2.選擇性：應選擇具有廣譜性和代表性的培養(yǎng)基，比如如果產(chǎn)品在灌裝過程中需要進行沖氮保護的話，就不能選擇TSB培養(yǎng)基（胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基），而應該選擇厭氧性的培養(yǎng)基，比如FTM培養(yǎng)基（液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基）,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,培養(yǎng)基的適用性檢查/陽性對照檢查,在培養(yǎng)基灌裝驗證開始之前，需要做培養(yǎng)基的適用性檢查； 陽性對照檢查時為了考察培養(yǎng)基模擬灌裝過程中是否有抑菌因素。 注：應對潔凈區(qū)檢測中出現(xiàn)的菌進行考察,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,第四十七條 3 包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,培養(yǎng)基模擬灌裝實驗的代表性 （1）時間代表性和批量的代表性 （2）操作和運行的代表性 （3）劑型與包裝容器代表性,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（1）時間與批量的代表性 最長灌裝的持續(xù)時間 1 最保守的設(shè)計： 在培養(yǎng)基灌封試驗中，模擬生產(chǎn)用時最長的批量所需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、設(shè)備維修）。 2 其他的設(shè)計，有代表性的是過程。 1）在生產(chǎn)完成后接著進行培養(yǎng)基灌封實驗 2）為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗開始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，其余時間設(shè)備空運行以達到所需要的時間，或在此時間灌裝WFI。 ? 任何干擾操作都應在培養(yǎng)基灌裝時進行， ? 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（1）時間與批量的代表性 儲存時間的驗證 灌裝設(shè)備、部件、儲罐、無菌物料、藥液在實際灌封前能夠放置的最長時間 ? 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時間間 隔 – 用超出單項驗證后確定的最長保存時間的設(shè)備部件、儲罐、無菌物料 參與培養(yǎng)基灌裝試驗 ? 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時間 – 無菌過濾后存放在中間儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存 時間后再灌封 －產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲存時間,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（1）時間與批量的代表性 新版GMP 指南 一般500010000 小于5000 原則：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（2）劑型與容器的代表性 應當考慮到灌裝容器的極端尺寸。 最大的容器：容器開口大，污染幾率大。 最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。 同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況 同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況 *對于灌裝計量的要求，應位于容器體積的1/2到1/3處。,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（3）操作和運行的代表 ? 應模擬包括“最差狀況”的生產(chǎn)條件下進行培養(yǎng)基灌裝。 （如最大干預次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機的糾正灌裝針/管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等） ? 干預的次數(shù)應該等于或大于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)所有干預都應是預先設(shè)定和進行記錄 需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中，不需要模擬除菌過濾的實際過程，但應該模擬操作人員在無菌區(qū)在進行除菌過濾過程中的實際操作（如安裝和拆卸除菌過濾器的過程）,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（3）操作和運行的代表 正常的—每班次都會發(fā)生（灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞/鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測，手工補充軋蓋等） 非正常的—非正常情況才會發(fā)生（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）非正常的干預至少每年模擬一次 不允許的行為：SOP中應列出哪些干預是容許的。 根據(jù)實際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動作或操作來設(shè)計培養(yǎng)基灌裝的人為干預。企業(yè)應列出可能會在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預事件的一覽表，并在試驗中進行模擬,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,（3）操作和運行的代表 Ａ設(shè)備組裝， Ｂ自動加塞故障 Ｃ加入膠塞， Ｄ玻瓶破碎,撿出 Ｅ更換灌裝針頭， Ｆ灌裝針頭位置調(diào)整 Ｇ設(shè)備故障， Ｈ取出卡住的膠塞 Ｉ取走倒下的玻瓶， ＪＧＭＰ檢查員進入無菌區(qū)后的處理 Ｋ手工裝載到凍干機， Ｌ操作人員進入無菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出 Ｍ放置熱電偶和真空探頭， Ｎ環(huán)境監(jiān)測放置和取走培養(yǎng)皿 Ｏ操作人員進出及更衣， Ｐ自動稱量故障 Ｑ停電故障， Ｒ設(shè)備維修人員進入，Ｓ分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過期后的更換,第十章 生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝驗證,第四十七條 4 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應連續(xù)進行3次合格的試驗。
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