【文章內(nèi)容簡介】 。 在藥 劑中選擇滅菌方法 ， 與微生物學(xué)上的要求不盡相同 ， 要達(dá)到 滅菌 的目的 ， 且要保證藥 穩(wěn)定性 。 80 法定 的無菌檢查法 ， 包括有試管接種法和薄膜過濾法 。 薄膜 過濾用于無菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn) ， 在于可濾過較大量的樣品可濾除抑菌性物質(zhì) ， 濾過后的薄膜 ， 即可直接接種于培養(yǎng)基管中 ， 或直接用顯微鏡觀察 ， 故此法靈敏度高 ， 不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果 ， 檢測(cè)次數(shù)減少 ， 節(jié)省培養(yǎng)基 ， 操作比較簡單 。 81 四、空氣凈化技術(shù) (一 )概述 空氣凈化分工業(yè)凈化 (塵埃粒子 )和生物凈化 (塵埃粒子和微生物 )。 (二 )潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn) 含 塵濃度 單位體 積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù) (計(jì)數(shù)濃度 )或毫克量(重量濃度 )。 82 凈化方法 常見的可分為三類： (1)一般凈化 指標(biāo) 是溫度和濕度 ， 采用初效過濾器 。 (2)中等凈化 指標(biāo) 是溫度 、 濕度 、 含塵量和塵埃粒子 ( mg/m3， 塵埃粒子不得大于 ?m)， 采用初 、 中效過濾器 。 (3)超 凈凈化 指標(biāo)是 溫度 、 濕度 、 含塵量和塵埃粒子 ， 初 、 中 、高效過濾器 。 83 (1)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈級(jí)別 塵粒數(shù) (粒 /升 ) 粒徑 ? ?m 塵粒數(shù) (粒 /英尺 3) 粒徑 ? ?m 溫度 (℃ ) 相鄰級(jí)別 室間壓差 濕度 (%) 菌落數(shù) 100 ? ?100 1826 正壓 4060 1 10000 ?350 ?10000 3 100000 ?3500 ?100000 10 ＞ 100000 ?35000 ?1000000 / 84 (2)美國聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn) (209B)中凈化度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈級(jí)別 塵粒數(shù) (粒 /升 ) 粒徑 (?m) 溫度 (℃ ) 相鄰級(jí)別 室間壓差(mmHg) 濕度 (%) 風(fēng)速 (m/s) 照度 (Lx) 100 ? ? ? 3045 10761614 1000 ?35 ? 10000 ?350 ? ? ? 100000 ?3500 ?25 ? ? 5 .0 85 (三 )浮塵濃度的測(cè)定方法 光散射式粒子計(jì)數(shù)法 濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)法 光 電比色計(jì)數(shù)法 86 87 空氣過濾器的特性： (1)過濾效率 (?) ?=1C2/C1 多級(jí) 串聯(lián)過濾 ?=(C1Cn)/C1=1(1 ?1) (1 ?2)?????? (1 ?n) (2)穿透率 (K)和凈化率 (Kc) K= C2/C1=1 ?， Kc=1/K= C1/C2 (3)容塵量：系過濾器允許積塵的最大量。 一 般容塵量定為阻力增大到原來的兩倍或過濾效率降至初值的 85%以下的積塵量。 88 (五 )凈化室的設(shè)計(jì) 生產(chǎn)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū) (10萬級(jí) )、潔凈區(qū) (1萬級(jí) )和無菌區(qū) (100級(jí) )。 潔凈區(qū)基本布局：人流、物流和空氣流 89 材料 準(zhǔn)備、開 箱、清掃 洗滌 滅菌 滅菌 人 更衣 稱量 蒸餾水 配制 灌封 檢漏 制品 原料 傳遞室 人 更衣 休息 洗滌 異物 檢查 包裝 人 90 潔凈室對(duì)人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求 空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及要求 (1)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級(jí)過濾裝置 (初效－中效－高效 )；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級(jí)過濾裝置 (初效－中效 )。 潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式，回風(fēng)一般安裝于墻下。 91 92 (2)氣流要求：層流 (100級(jí) )、亂流 (紊流， 1000100000級(jí) )。 93 94 五、冷凍干燥技術(shù) (一 )概述 冷凍干燥 (freeze drying)，亦稱升華干燥。 (二 )冷凍干燥原理及曲線 冷凍干燥原理 當(dāng)壓力低于 時(shí)，不管溫度如何變化，水只有以固態(tài)或氣固存在。 95 (三 ) 冷凍干燥設(shè)備：制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng) 96 第三節(jié) 注射劑 一、概述 （一）注射劑指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。 （ 二）國家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定 注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定。 97 第三節(jié) 注射劑 一、概述 （一）注射劑指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。 （ 二）國家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定 注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定。 98 注射劑所用的溶劑包括水性溶劑 、 植物油及其他非水性溶液等 。 最常用 的水性溶劑為注射用水 ， 亦可用氯化鈉注射液或其他適宜的水溶液 。 常用的油溶劑為麻油 、 茶油等 ， 除應(yīng)符合各該油項(xiàng)下的規(guī)定外 ， 并應(yīng)精制使符合下列規(guī)定 。 (1)應(yīng)無異臭 、 無酸敗味；色澤不得深于黃色 6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在 10℃ 時(shí)應(yīng)保持澄明 。 (2)碘值為 79128；皂化值為 185200；酸值不大于。 (3)其他溶劑必須安全無害 ， 用量應(yīng)不影響療效 。 99 配制注射劑時(shí) ， 可按藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑 。 附加劑如為抑菌劑時(shí) ， 用量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長 。 常用的抑菌劑與用量 (g/ml)為苯酚 ％ ， 甲酚 ％ ，三氯叔丁醇 ％ 等 。 加有抑菌劑的注射液 ， 仍應(yīng)有適宜的方法滅菌 。 注 射量超過 5ml的注射液 ， 添加的抑制劑必須特別審慎選擇 。 供 靜脈 (除另有規(guī)定外 )或椎管注射用的注射液 ， 均不得添加抑菌劑 。 100 容器除另有規(guī)定外 ， 應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)藥用玻璃容器的規(guī)定 。 容器膠塞亦應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定 。 配制注射液時(shí) ， 灌注藥液必須澄明 ， 容器應(yīng)潔凈干燥后使用 。 配制注射油溶液時(shí) ， 應(yīng)先將精制的油在 150℃ 干熱滅菌 12小時(shí) ， 并放冷至適宜的溫度 。 注 射用混懸液 ， 除另有規(guī)定外 ， 藥物的細(xì)度應(yīng)控制在 15μm以下 ， 1520μm(個(gè)別 2050μm)者不應(yīng)超過 10％ 。 供 直接分裝成注射用無菌粉應(yīng)無菌 。 凡 用冷凍干燥法者 ， 其藥液應(yīng)無菌 ， 灌裝時(shí)裝量差異應(yīng)控制在 177。 4％ 以內(nèi) 。 101 注射劑在配制程中 ， 應(yīng)嚴(yán)密防止污染微生物 、 熱原等 。 已調(diào)配的藥液應(yīng)在當(dāng)日內(nèi)完成灌封 、 滅菌 、 如不能在當(dāng)日內(nèi)完成 ， 必須將藥液在不變質(zhì)與不易繁殖微生物的條件下保存 。 供靜脈及椎管注射者 ， 更應(yīng)嚴(yán)格控制 。 102 接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過程中，容器內(nèi)排除空氣，填充二氧化碳或氮?dú)獾惹樾詺怏w后熔封。 熔封或嚴(yán)封后，可根據(jù)藥物的性質(zhì)選用適宜的方法滅菌，但必須保證制成品無菌。 熔封的注射劑在滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜為的方法進(jìn)行容器檢漏。 注射劑除應(yīng)遮光貯存外，并應(yīng)按規(guī)定的條件貯存。 103 注射液的裝量 灌 注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過 10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。 104 裝量檢查法： 注射液的標(biāo)示裝量為 2m1以上至 10m1者取供試品 3支，10ml上者供試品 2支； 開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡， 在室溫下檢視； 測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。 每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。 105 1注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定。 平均數(shù)量 裝量差異限度 平均裝量 裝量差異限度 177。15% ~ 177。7％ ~ 177。10% 177。5％ 106 裝量檢查法： 取供試品 5 瓶 (支 )， 除去標(biāo)簽 、 鋁蓋 ， 容器外壁用乙醇洗凈 ， 干燥 ， 開啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中 ， 分別迅速精密稱定 ， 傾出內(nèi)容 ， 求出每 1瓶 (支 )的裝量與平均裝量 。 每 1瓶 (支 )中的量與平均相比 較 ， 應(yīng)符合上表的規(guī)定 。 如有 1瓶 (支 )不符合 ， 應(yīng)另取 10瓶 (支 )復(fù)試 ， 均應(yīng)符合規(guī)定 107 按照關(guān)于澄明度檢查的規(guī)定檢查，應(yīng)符合規(guī)定 。 按照《中國藥典》 (附錄 )無菌檢查法項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 108 (三 )一般質(zhì)量要求 無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢 。 無熱原：鱟試劑法和家兔法 。 澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物 。 安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng) 。 滲透壓：輸液要求等滲 、 等張性 。 pH: 49。 穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性 ， 以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效 。 降壓物質(zhì)：符合規(guī)定 ， 確保用藥安全 ， 如復(fù)方氨基酸注射液 。 109 在 注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是 澄明度 、 化學(xué)穩(wěn)定性 、 無菌 及 熱原 等問題 。 110 (四 )注射劑的特點(diǎn) 劑量準(zhǔn)確 ， 作用快 。 適用于病情嚴(yán)重或不能口服用藥的病人 。 適用于不宜口服的藥物 。 發(fā)揮局部定位作用 。 注射給藥不方便 ， 且產(chǎn)生疼痛 。 制劑要求 嚴(yán)格 ， 生產(chǎn)過程復(fù)雜 ， 費(fèi)用高 ， 需要有特殊的給藥器械 (注射器等 )， 嚴(yán)格無菌以及不同的注射技術(shù) 。 111 (五 )常用的注射方法有如下幾種： 皮下注射 (subcutaneous rout， SC) 注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi) ， 適用于劑量為 2ml以內(nèi) ， 而沒有刺激性的 注射劑 ， 比口服給藥吸收快而完全 。 注射后 515分鐘即生效 。 皮內(nèi)注射 (intradermal rout， ID) 注射于表皮與真皮之間 ， 一次劑量為 ， 常用于過敏試驗(yàn)或疾病診斷 。 肌肉注射 (intramuscular route， IM) 注射于肌肉組織中 ， 藥量在 5ml以內(nèi) 。 由于肌肉血管豐富 ， 藥物的吸收比皮下更迅速完全 。 112 靜脈注射 (intravenous route， IV)或靜脈滴注 對(duì)注射用藥物要求澄明 ， 無渾濁 、 沉淀 ， 無異物和致熱原 。 油溶液和混懸液或乳濁液會(huì)引起毛血細(xì)管栓塞 ， 一般不宜采用靜脈給藥 ， 但粒徑 1?m的乳濁液可靜脈給藥 。 凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液 ， 均不宜靜脈給藥 。 為了使藥液在血液中維持較長時(shí)間或不斷補(bǔ)充大量液體 ， 可采用靜脈滴注法 。 113 脊椎腔注射 (vertebra caval route) 注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi) ， 藥量在 10ml以內(nèi) 。 由于神經(jīng)組織比較敏感 ， 且脊椎液緩沖容量小 、 循環(huán)慢 ， 對(duì)注射藥液要求必須等滲 ， ， 注射要緩慢 。 114 動(dòng)脈內(nèi)注射 (intraarterial route) 注入靶區(qū)動(dòng)脈末端 ， 如診斷動(dòng)脈造影劑 、 肝動(dòng)脈栓塞劑 。 其他：此外還有心內(nèi)注射 、 穴位注射 、 鞘內(nèi)注射 、滑膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 (封閉針 )。 115 (六 )注射劑的研制過程 116 二、注射劑的處方組分 (一 )注射用原料 符 合藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 117 (二 )注射用溶劑 注射用水： (1)注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水 (配制注射劑 )； (2)滅菌注射用水 (注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑 )； (3)純化