從新版gmp附錄看無菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證培訓(xùn)課件(編輯修改稿)
2025-03-30 22:31 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 塞 濕熱、干熱滅菌 環(huán)境消毒與監(jiān)控確認(rèn) 無菌檢測方法 。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證 的適用范圍 無菌藥品分為：無菌原料藥與無菌制劑 無菌制劑分為：非最終滅菌與最終滅菌兩種類型 其中無菌原料藥與非最終滅菌制劑均需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 新版ＧＭＰ無菌附錄對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝的要求： １ 培養(yǎng)基選擇 ２ 最差條件的設(shè)計(jì) ３ 頻次與變更 ４ 結(jié)果的評(píng)價(jià) ５ 污染調(diào)查 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 第四十七條 2 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的 劑型 以及培養(yǎng)基的 選擇性、澄清度、濃度 和 滅菌的適用性 選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝 。 ：無菌原料藥或無菌制劑 ：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培養(yǎng)基，比如如果產(chǎn)品在灌裝過程中需要進(jìn)行沖氮保護(hù)的話，就不能選擇 TSB培養(yǎng)基（胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基），而應(yīng)該選擇厭氧性的培養(yǎng)基，比如FTM培養(yǎng)基（液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基） 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 培養(yǎng)基的適用性檢查 /陽性對(duì)照檢查 在培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證開始之前，需要做培養(yǎng)基的適用性檢查； 陽性對(duì)照檢查時(shí)為了考察培養(yǎng)基模擬灌裝過程中是否有抑菌因素。 注：應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)檢測中出現(xiàn)的菌進(jìn)行考察 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 第四十七條 3 包括所有對(duì)產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 培養(yǎng)基 模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性 （ 1）時(shí)間代表性和批量的代表性 （ 2）操作和運(yùn)行的代表性 （ 3）劑型與包裝容器代表性 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 1）時(shí)間與批量的代表性 最長灌裝的持續(xù)時(shí)間 1 最保守的設(shè)計(jì)： 在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬生產(chǎn)用時(shí)最長的批量所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。 2 其他的設(shè)計(jì) ， 有代表性的是過程。 1）在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn) 2）為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗(yàn)開始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng) 基 ，其余時(shí)間設(shè)備空運(yùn)行以達(dá)到所需要的時(shí)間， 或在此時(shí)間灌裝 WFI。 任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行， 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 1）時(shí)間與批量的代表性 儲(chǔ)存時(shí)間的驗(yàn)證 灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長時(shí)間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間 隔 – 用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長保存時(shí)間的設(shè)備部件、儲(chǔ)罐、無菌物料 參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間 – 無菌過濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存 時(shí)間后再灌封 －產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲(chǔ)存時(shí)間 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 1）時(shí)間與批量的代表性 新版 GMP 指南 一般 500010000 小于 5000 原則 ：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 2）劑型與容器的代表性 應(yīng)當(dāng)考慮到灌裝容器的極端尺寸。 最大的容器：容器開口大，污染幾率大。 最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。 同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況 同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況 *對(duì)于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的 1/2到 1/3處。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 3）操作和運(yùn)行的代表 應(yīng)模擬包括 ―最差狀況 ‖的生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝。 （如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機(jī)的糾正灌裝針 /管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等） 干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是 預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行記錄 需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需要模擬除菌過濾的實(shí)際過程，但應(yīng)該模擬操作人員在無菌區(qū)在進(jìn)行除菌過濾過程中的實(shí)際操作（如安裝和拆卸除菌過濾器的過程） 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 3）操作和運(yùn)行的代表 正常的 — 每班次都會(huì)發(fā)生（灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞 /鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測，手工補(bǔ)充軋蓋等） 非正常的 — 非正常情況才會(huì)發(fā)生（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸 /替
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