【導(dǎo)讀】開(kāi)對(duì)滅菌工藝的實(shí)地調(diào)研。·2020年11月起先后組織三次實(shí)地調(diào)研，根據(jù)調(diào)研報(bào)告提出初步的原則要求，經(jīng)部間協(xié)調(diào)會(huì)討論形成。·經(jīng)主任辦公會(huì)先后三次審核，提出了更細(xì)致全面的要求，相關(guān)人員對(duì)此反復(fù)進(jìn)行討論與修改，使之更。·2020年8月14日中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布。·GMP與發(fā)達(dá)國(guó)家要求還存在差距，理念與認(rèn)知不到位。·注射劑劑型改變的合理性：無(wú)菌保證水平的高低、穩(wěn)定性的考慮。lgNF0值既標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，121℃117℃參數(shù)有關(guān)。平不得低于原劑型。·嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無(wú)菌分裝粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。目標(biāo)無(wú)論產(chǎn)品滅菌前的微生物污染量以及污染菌的耐熱性，SAL都可達(dá)到10-6在了解滅菌前產(chǎn)品的微生物污染量以及污染菌的耐熱性前提下，保證SAL都可達(dá)到10-6

　　

【正文】 ：產(chǎn)品密封性驗(yàn)證 產(chǎn)品穩(wěn)定性：穩(wěn)定性考察 無(wú)菌藥品的 GMP標(biāo)準(zhǔn)必須大大提高 人員監(jiān)控 廠房設(shè)施、設(shè)備、潔凈度級(jí)別 物料、中間體的質(zhì)量控制 生產(chǎn)過(guò)程中防止微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染 工藝驗(yàn)證 無(wú)菌檢查、微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法的驗(yàn)證 產(chǎn)品密封性驗(yàn)證 五、 新版 GMP修訂的思路和進(jìn)展介紹 （一） GMP修訂的準(zhǔn)備 2020年國(guó)內(nèi)外 GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研 回顧了我國(guó)實(shí)施 GMP的情況 詳細(xì)闡述了世界主要國(guó)家和國(guó)際組織的 GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn) 對(duì)我國(guó) GMP修訂的指導(dǎo)思想 、參照標(biāo)準(zhǔn)、 GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議 （二） GMP修訂的知道思想 根據(jù)企業(yè)和專家的建議，強(qiáng)化 GMP軟件的全方位管理 讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品 GMP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動(dòng)我國(guó)制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展 順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī) 和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷走向統(tǒng)一的大趨勢(shì)，加快與國(guó)際接軌 （三） GMP修訂的要求 修訂后的 GMP標(biāo)準(zhǔn)較 98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準(zhǔn)入門(mén)檻 修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學(xué)管理上，參考借鑒歐盟、 FDA、 WHO的 GMP 強(qiáng)調(diào)與藥品注冊(cè)、上市后監(jiān)管的聯(lián)系 更具可操作性 （四） 參照體系的選擇 以歐盟 GMP為參照體系 選擇的理由 政策集中統(tǒng)一（注冊(cè)及監(jiān)管） 日常監(jiān)管分級(jí)管理 EMEA管政策、集中審批及協(xié)調(diào) 各成員國(guó)管堅(jiān)檢查 歐盟 GMP框架與我國(guó)類似 有一很好的學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的渠道 PIC/S藥品檢查合作計(jì)劃組織 藥品市場(chǎng)約占國(guó)際的 40%，國(guó)際影響大 WHO GMP：仿效歐盟的管理 日本 GMP:自從 ICH建立后 ,出臺(tái)了許多政策 ,但仍與我國(guó)的格式及內(nèi)容不一致 （五） 擬定的 GMP框架 無(wú)菌藥品 生物制品 確認(rèn)和驗(yàn)證 血液制品 計(jì)算機(jī)系統(tǒng) GMP 基本要求 中藥制劑 原輔料和包裝材料的取樣 中藥飲片 參數(shù)放行 原 料 藥 藥用輔料 放射性藥品 醫(yī)用氣體 （六） 新版 GMP修訂進(jìn)展情況 GMP通則：已完成討論稿 4稿 無(wú)菌藥品、中藥制劑、原料藥附錄：已完成討論稿 2稿 血液制品、生物制品附錄：已完成討論稿 1稿 預(yù)計(jì)今年年底上網(wǎng)公布征求意見(jiàn) 新版 GMP通則介紹 討論稿 4稿： 15章 53節(jié)、 328條、 98版 GMP： 14章、 88條、約 7600字 大幅度充實(shí)、完善 GMP軟件管理的內(nèi)容 是我國(guó)迄今為止最完善、最系統(tǒng)的 GMP通則 體現(xiàn)的核心思想 將“安全、有效、質(zhì)量”的藥品監(jiān)管原則系統(tǒng)地融入到規(guī)范中 重點(diǎn)突出 藥廠必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn) 藥品必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn) 藥廠必須采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 來(lái)源 GMP檢查是整個(gè)藥品監(jiān)管承上啟下的一個(gè)重要環(huán)節(jié) 以注冊(cè)為依據(jù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢查 與上市后藥品的安全監(jiān)管相聯(lián)系 新版無(wú)菌藥品附錄介紹 討論稿 2稿： 15節(jié)， 103條，約 1萬(wàn)多字 98版無(wú)菌藥品附錄： 12條， 764字 主要針對(duì)潔凈度級(jí)別 進(jìn)行了大幅度修改，采用了 WHO的 A、 B、 C、 D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 增加了對(duì)物料、中間體微生物限度的控制要求 細(xì)化培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗(yàn)證和管理的要求 增加了無(wú)菌操作的具體要求，強(qiáng)化無(wú)菌概念 （七） 實(shí)施新版 GMP的困難 藥品監(jiān)管部門(mén)和企業(yè)人員觀念亟需轉(zhuǎn)變 社會(huì)普遍存在的不誠(chéng)信 標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施在提高質(zhì)量的同時(shí)也將提高產(chǎn)品成本，需要政府支持 大部分非最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)面臨新一輪的廠房改造和設(shè)備更新 國(guó)內(nèi)缺乏某些無(wú)菌藥品生產(chǎn)必備的檢測(cè)儀器： D值測(cè)定儀 企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室能力薄弱 缺乏專業(yè)人員 缺乏菌種分離鑒別的條件和能力 缺 乏藥品注冊(cè)強(qiáng)有力的支持 原有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品無(wú)注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝 產(chǎn)品的研發(fā)及其薄弱，產(chǎn)品設(shè)計(jì)存在缺陷，甚至是嚴(yán)重缺陷 物料的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不完全合理，來(lái)源不固定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒(méi)有無(wú)菌檢查和微生物檢查的具體檢驗(yàn)方法 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察要求不嚴(yán) 產(chǎn)品的變更無(wú)系統(tǒng)性的要求、審批時(shí)間長(zhǎng) 法規(guī)體系不健全，缺乏法規(guī)依據(jù) 藥品放行責(zé)任人制度 委托生產(chǎn)和檢驗(yàn) 藥品召回 缺乏配套的支持性指南 缺乏配套的檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 1缺乏專職的、受過(guò)良好職業(yè)培訓(xùn)的檢查員隊(duì)伍 （八）總結(jié) 中國(guó)實(shí)施 GMP必須走與國(guó)際接軌的道 路 GMP標(biāo)準(zhǔn) GMP認(rèn)證方式和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 專職 GMP檢查員 要改變目前注射劑頻發(fā)生事故的局面，必須從藥品注冊(cè)和藥品生產(chǎn)監(jiān)管同時(shí)入手 提高藥品注冊(cè)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，促使研發(fā)水品的提高 提高 GMP標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格規(guī)范注射劑的生產(chǎn) 藥品注冊(cè)與藥品生產(chǎn)監(jiān)管應(yīng)更好地協(xié)調(diào)和配合 注射制劑無(wú)菌保證工藝研究的主要內(nèi)容 一、目的和意義 注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 無(wú)菌保證 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染 無(wú)菌工藝研究的目的和意義 消除風(fēng)險(xiǎn) 為產(chǎn)品 無(wú)菌保證提供工藝保障 為選擇的工藝提供科學(xué)依據(jù) 滅菌前工藝：控制微生物污染 滅菌工藝：殺滅污染菌，提供無(wú)菌安全保證 產(chǎn)品穩(wěn)定性：質(zhì)量和安全性 二、滅菌工藝選擇的基本原則 基本原則：多視角的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和決策 從無(wú)菌保證角度，選擇最可靠的滅菌工藝 權(quán)衡無(wú)菌保證和產(chǎn)品穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)和利益 基本矛盾：無(wú)菌質(zhì)量與產(chǎn)品穩(wěn)定性 無(wú)菌質(zhì)量無(wú)法靠檢驗(yàn)結(jié)果體現(xiàn) 通常無(wú)菌質(zhì)量處于優(yōu)先保證的地位 需要考慮產(chǎn)品穩(wěn)定性，選擇對(duì)產(chǎn)品破壞小的滅菌工藝 EMEA滅菌工藝的決策樹(shù) 能否 121℃ 、 15分鐘 濕熱滅菌 否 是 能否采用 F0≥ 8的濕熱滅菌 ， 以 達(dá)到 SAL≤ 106 121℃ 、 15分鐘 濕熱滅菌 是 否 能否對(duì)藥液除菌過(guò)濾 采用 F0≥ 8濕熱滅菌，以達(dá)到 SAL≤ 106 是 否 無(wú)菌原料、無(wú)菌配制、無(wú)菌灌封 藥液除菌過(guò)濾及無(wú)菌灌封 F0、污染菌與無(wú)菌保證值的關(guān)系 SAL= F0/D – lgN0 SAL:無(wú)菌保證值，殘存污染概率的負(fù)對(duì)數(shù) F0 ：滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 D ： 121度下污染 菌的耐熱參數(shù) N0 ：滅菌開(kāi)始前的污染菌數(shù) 決定無(wú)菌保證的主要環(huán)節(jié) 滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系 滅菌工藝 滅菌前微生物控制要求 類 別 過(guò)度殺滅 F0≥ 12 低 ,不必每批監(jiān)控污染菌 最終滅菌工藝 ,無(wú)菌保證值≥ 6 殘存概率 F0≥ 8 高 ,應(yīng)每批監(jiān)控污染菌 ,盡量加入除菌過(guò)濾器 ,應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn) F0＜ 8 很高 ,必須采用除菌過(guò)濾器 ,每批監(jiān)控滅菌前污染菌 (或過(guò)濾前污染菌 ),監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境 非最終滅菌工藝 (無(wú)菌生產(chǎn)工藝 )無(wú)菌保證值≥ 3 滅菌工藝選擇的依據(jù) 滅菌工藝 選擇依據(jù) 過(guò)度滅菌 F0≥ 12 熱穩(wěn)定性很好 ,同類產(chǎn)品已采用 殘存概率 F0≥ 8 熱穩(wěn)定性較好 ,同類產(chǎn)品已采用 F0＜ 8 理論和實(shí)驗(yàn)充分證明熱穩(wěn)定性差 三、無(wú)菌保證工藝研究的基本內(nèi)容 為選擇滅菌工藝而作的研究 決策樹(shù)越往下，風(fēng)險(xiǎn)越大 需要提供的證據(jù)越多 無(wú)菌保證的控制參數(shù) 無(wú)菌工藝驗(yàn)證的精確度 滅菌設(shè)備的精確度 滅菌前微生物 生產(chǎn)環(huán)境潔凈度 從影響產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的因素分析入手 文獻(xiàn)或基礎(chǔ)科學(xué)依據(jù) 活性成分的 化學(xué)結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定 活性成分在高溫下可能進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng) 化學(xué)反應(yīng)的基理 無(wú)菌保證 無(wú)菌保證管理體系 滅菌前微生物污染 原料 設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程 生產(chǎn)環(huán)境 生產(chǎn)時(shí)限 包裝密封性 滅菌工藝 滅菌工藝驗(yàn)證 二次污染 滅菌設(shè)備 工藝研究的一部分 阻止化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的某些條件以提高穩(wěn)定性 氧氣 微量與過(guò)渡金屬元素 光線 pH 復(fù)方制劑的配伍和輔料 定量研究 活性成分 /相關(guān)雜質(zhì) /滅菌條件間的相對(duì)關(guān)系 滅菌工藝：滅菌溫度和滅菌時(shí)間的組合 同樣的 F0值，較高的溫度和較短的時(shí)間組合，有利于降低化學(xué)反應(yīng)量 選擇較高溫度和較短時(shí)間的組合，受滅菌設(shè)備的限制 熱分布和熱穿透較難控制 新 化學(xué)藥品采用非最終滅菌工藝的條件 深入研究化學(xué)反應(yīng)途徑 窮盡技術(shù)方法以阻止化學(xué)反應(yīng)發(fā)生 確有臨床需要 研究應(yīng)以使產(chǎn)品能適用最終滅菌工藝為目標(biāo) 對(duì)滅菌工藝或無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證 滅菌設(shè)備的適用性 能提供足夠的精確的熱穿透 F0 適用于滅菌工藝： F0范圍 滅菌工藝的適用性 達(dá)到無(wú)菌保證水平 達(dá)到理化標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的適用性 滅菌工藝 過(guò)度殺滅滅菌工藝 :用熱穿透試驗(yàn)證明 12≤ F0 平均值 3STD≤上限 殘存概率滅菌工藝 滅菌工藝參數(shù) 滅菌溫度和 F0范圍，滅 菌前污染菌濃度和耐熱性 熱穿透試驗(yàn)證明 8≤ F0 平均值 3STD≤上限 用微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明在滅菌前污染菌數(shù)量和污染菌的 D值符合預(yù)定限度前提下，滅菌工藝能保證產(chǎn)品的殘存污染概率不超過(guò) 106. 滅菌生產(chǎn)工藝 驗(yàn)證生產(chǎn)設(shè)備、藥品容器等的滅菌工藝 驗(yàn)證除菌過(guò)濾器對(duì)待定藥液中的缺陷假單胞菌的截留能力 ≥ 107/cm2. 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) 產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性驗(yàn)證 微生物侵入試驗(yàn) 培養(yǎng) 基 支架 待確認(rèn)的密封口 菌液，如 108個(gè)菌 /ml 容器 大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌 四、無(wú)菌保證工藝研究中存在的問(wèn)題和對(duì)策 未熟練掌握無(wú)菌保證的基本知識(shí) 微生物殺滅的對(duì)數(shù)規(guī)則 F0、污染菌數(shù)量、 D值和無(wú)菌保證值的數(shù)學(xué)規(guī)律 最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝的本質(zhì)區(qū)別 缺乏無(wú)菌保證工藝的驗(yàn)證技術(shù)