【文章內(nèi)容簡介】 均勻度都良好。確定的混合時間為 12min。 批號 混合 時間 混合均勻度結(jié)果 樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD 0501001 8min 10 12min 10 16min 10 可接受標(biāo)準(zhǔn) 平均 177。10% 理論值 10% ≤% 結(jié)論 符合 符合 符合 結(jié)果實例 35 總混 混合均勻度 物料轉(zhuǎn)移的影響 從測定數(shù)據(jù)看，物料從方形料桶轉(zhuǎn)移到圓形料桶對含量沒有明顯影響。 （轉(zhuǎn)移到圓形原因是為了適應(yīng)壓片機要求） 批號 料桶 主藥含量結(jié)果 樣品數(shù) 上 中 下 平均 RSD RSD※ 0501001 1 10 2 3 36 試壓片 — 硬度的確定 實施方法 ： 改變壓片壓為 20KN→25KN→30KN→35KN, 得到不同硬度的片劑，分別測 定脆碎度、崩解時限和溶出度。 結(jié)果： ★ 片劑硬度在 9kg以上時脆碎度在 %以下 ★ 9~20kg硬度之間，崩解時限在 10min以下 ★ 9~20kg硬度之間，溶出度無明顯差異 硬度控制標(biāo)準(zhǔn)： 10~20kg 37 壓片 — 含量均勻度 壓片步驟主要關(guān)注的項目是含量均勻度 實施方法： 按壓片時間分布，確定至少 20個取樣點，每個取樣點取 7 片，測定 3片含量（ 4片備用） 取樣示意圖： 38 壓片 — 含量均勻度 含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù) n≥60) FDA指南要求 ★ 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤% 內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn) ★ 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤% 39 壓片 — 含量均勻度 FDA指南另規(guī)定： 如果 n≥60個樣品的測定結(jié)果不能符合，測應(yīng)測定全部 n≥140個樣品的含量，如符合以下標(biāo)準(zhǔn)，也認(rèn)為通過，評判標(biāo)準(zhǔn)如下： ★ 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤% 至少 60個樣品測定通過的稱 Readily Pass 至少 140個樣品測定通過的稱 Marginally Pass 40 壓片 含量均勻度 結(jié)果實例 批號 含量均勻度結(jié)果 樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD 0510001 60 可接受標(biāo)準(zhǔn) 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值～ % 所有樣品 RSD ≤% 結(jié)論 符合 符合 41 這部分也是方案的核心內(nèi)容。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受 標(biāo)準(zhǔn) ,這里就不再重復(fù) ,只簡單提一下主要工藝步驟控制項目。 制粒和干燥 :LOD(干燥失重 )堆密度、粒徑分布 總混： 混合均勻度、堆密度、粒徑分布、料桶轉(zhuǎn)移含量影響 試壓片：性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度 壓片： 性狀、平均片重、重量差異、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出 度、含量均勻度、含量 42 及時收集生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)，撰寫報告。 在工藝放大研究中可能出現(xiàn)不同的問題，因此工藝放大研究比較靈活，可能隨時根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究內(nèi)容。 一旦工藝放大研究完成，處方和工藝就確定下來了，研發(fā)過程也基本結(jié)束?？梢陨a(chǎn)臨床樣品進(jìn)行臨床或生物等效性實驗，其要求基本上往工藝驗證上面靠了。 應(yīng)盡量避免在臨床或生物等效性樣品生產(chǎn)后更改處方和工藝，否則需要大量數(shù)據(jù)來支持更改甚至是重新進(jìn)行臨床和生物等效性實驗。 43 第三部分 PartⅢ 工藝驗證 Process Validation 44 產(chǎn)品質(zhì)量的來源 ★ 合理的處方工藝設(shè)計 產(chǎn)品研發(fā) ◎藥物在設(shè)計的時候就要考慮藥物安全性、有效性、可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性等問題。 ◎藥物處方工藝一旦確定，很多情況下并沒有足夠的時間精力和機會去更改。 ◎在科學(xué)的實驗基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問題的原因并加以解決。 ★ 嚴(yán)格的生產(chǎn)過程控制 工藝驗證 ◎工藝驗證確定生產(chǎn)過程中合理的項目控制及可接受標(biāo)準(zhǔn)。 45 工藝驗證的定義和分類 工藝驗證： 指能夠很好在確保特定的工藝始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品的證明文件。 分類： 前驗證： 前驗證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備等在正式投入生 產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。 同步性驗證：同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的 同時進(jìn)行的驗證。 再驗證： 再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施 及設(shè)備、系統(tǒng)或物料等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗 證。 46 同步性驗證的適用范圍和優(yōu)點 適用范圍： ♀ 生產(chǎn)工藝監(jiān)控較充分，有完善的取樣計劃 ♀ 對驗證有較大成功的把握 ♀ 有較高素質(zhì)和經(jīng)驗的實施人員 ♀ 有經(jīng)過驗證的分析方法 優(yōu)點： ♀ 可以得到合格的產(chǎn)品 ♀ 可以得到驗證的結(jié)果 目前華海藥業(yè)新產(chǎn)品均采用同步性驗證的驗證方式。 47 同步性工藝驗證實施的條件 ? 制劑廠房已經(jīng)完成驗證 ? 生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成驗證（ DQ、 IQ、 OQ、等） ? 水、電、氣等已經(jīng)完成驗證 ? 放大研究已完成，工藝有較大把握 ? 物料已完成供應(yīng)商確認(rèn) ? 物料已檢驗并放行 ? 分析方法驗證報告已批準(zhǔn) ? 原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn) ? 中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已批準(zhǔn) ? 工藝規(guī)程、批記錄已批準(zhǔn) ? 驗證方案和記錄已批準(zhǔn) 48 工藝驗證的一般步驟 ? 確定驗證項目 ? 確定驗證小組 ? 制訂驗證方案 ? 組織實施驗證 ? 撰寫驗證報告 ? 驗證文件管理 ? 投入正常生產(chǎn) 49 工藝驗證的目的 ♂ 證明工藝的可靠性 ♂ 證明工藝的可重復(fù)性 ♂ 證明工藝的可控性 ♂ GMP法規(guī)的要求 ♂ 避免或減少企業(yè)經(jīng)濟損失 以保證確定的處方工藝能始終如一的生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。 50 工藝驗證的注意事項 ? 至少連續(xù)生產(chǎn) 3個批次以證明其可重復(fù)性 ? 任何方案的更改應(yīng)理由充分并得到批準(zhǔn) ? 中試與車間設(shè)備原理相同有利于工藝驗證成功 ? 任何偏差的失敗都應(yīng)得到調(diào)查 ? 不得在工藝驗證時