【正文】 工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng) 與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)趨勢(shì)或更緩，保證藥物安全性。 。 7 資料查閱 API信息 ? 外形，堆密度，可壓縮性，粒度 ? 晶型 ? 鹽型 ? 溶解性（不同 PH，不同溶劑是） ? 吸濕性 ? 降解特性及降解途徑 ? 貯存條件 8 原研藥分析 片重、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限 尺寸、顏色 溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響） 有關(guān)物質(zhì) 規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？ 規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？ 原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？ 9 初始處方的形成 充分分析 API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。 ★ 了解藥物生物學(xué)性質(zhì)。 ★ 了解原研藥使用的輔料，推測(cè)原研藥使用的工藝，為仿制 藥輔料和工藝的選擇提供參考。 ★初步的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選） 6 資料查閱 原研藥說明書信息 ★ 了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格。 5 固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容 ★ 資料查閱與分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性質(zhì)的研究 粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等。 中試臨床樣品生產(chǎn) －根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全 過程符合 GMP要求。 4 固體制劑研發(fā)至上市的幾個(gè)階段 實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究 －通過外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定 處方和工藝，并進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究。 BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在 GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少 100,000制劑單位?；瘜W(xué)藥品制劑制備 工藝放大研究與工藝驗(yàn)證 （固體制劑示例） 生產(chǎn)技術(shù)部 陳彥 1 主要內(nèi)容 Main Content 第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究 Lab Stage 第二部分：工藝放大研究 Scaleup 第三部分：工藝驗(yàn)證 Process Validation 第四部分： FDA檢查 FDA lnspection 第五部分：清洗監(jiān)測(cè)和研發(fā)報(bào)告 cleaning monitot＆ Development Report 2 第一部分 PART 1 實(shí)驗(yàn)室研究 Lab Stage 3 幾個(gè)概念的含義 實(shí)驗(yàn)室批次 :常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為 － 2kg或 10,000制劑單位，具體可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能力確定。 工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量 為 5－ 20kg或 100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。 工藝驗(yàn)證批次 :指采用車間生產(chǎn)設(shè)備，在 GMP條件下進(jìn)行的大批量生產(chǎn)的 批次，批量由設(shè)備和市場(chǎng)確定。 中試工藝放大研究 －確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合 性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方 工藝。 工藝驗(yàn)證與上市 －通過連續(xù) 3批的車間生產(chǎn)和詳細(xì)的取樣分析，驗(yàn)證處方工藝能始終生產(chǎn)出 符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。 ★ 原研藥的獲取與分析 ★ 撰寫綜述報(bào)告 ★原輔料相容性研究 ★處方工藝研究與發(fā)展 ★溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究 ★其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究 如 API粒度、輔料用量變動(dòng)、不同片劑硬度等。 ★ 了解 API性狀和溶解性。 ★ 了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為 仿制藥研發(fā)提供參考。 ★ 其它信息。 API大致要求（在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步完善要求） （暫無法確定的可以通過原輔料相容性實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室批次確定） ，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。 （包括制粒和包衣） （ 暫不能確定的可以通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定 ） 10 處方與工藝發(fā)展 處方工藝的評(píng)價(jià)方法： 溶出曲線與原研藥相似（減小 BE失敗的風(fēng)險(xiǎn)） 對(duì)易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般 15分 80%也不作評(píng)判。 具有可生產(chǎn)性 應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡(jiǎn)單有效。 缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對(duì)較大，工藝中需 要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。 13 不同工藝的特點(diǎn) 干法制粒 優(yōu)點(diǎn)：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密 度，減少粉塵，無溶劑使用，適用于濕敏性 物料，較容易放大，成本較低。 14 不同工藝的特點(diǎn) 直接壓片： 優(yōu)點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單，成本最低。對(duì)輔料粒度 要求嚴(yán)格。 15 初始穩(wěn)定性研究 目的： 1. 得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進(jìn)一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。 常用備選包裝材料有： ★ PVC/Al ★ PVC/PVDC/Al★ PVC/PE/PVDC/Al ★ Al/Al ★ HDPE Bottle 16 第二部分 PartⅡ 工藝放大研究 Scaleup 17 中試工藝放大研究的實(shí)施條件 ★ 實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分 （小試報(bào)告） 完成連續(xù) 2~3批的實(shí)驗(yàn)室批次生產(chǎn) （ 10000片） 溶出曲線與原研藥有較好的匹配 初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證實(shí)產(chǎn)品雜質(zhì)得到控制 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素已經(jīng)探明 ★ 工藝評(píng)估結(jié)果應(yīng)較易實(shí)現(xiàn)中試放大 ★ 分析部門已經(jīng)建立可行的分析方法 18 中試工藝放大研究的實(shí)施條件 ★ 壓片模具和包裝模具已到位 ★ 實(shí)施方案和記錄已完成批準(zhǔn) （ QA介入） ★ 原輔料和包裝材料已采購(gòu)到位 ★ 相關(guān)人員已得到培訓(xùn) ★ 相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已建立（可以是草案） （ QA介入） 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 19 中試工藝放大研究成功實(shí)施的要點(diǎn) ★ 相關(guān)人員得到充分的培訓(xùn) ★合理安排與分析部門的銜接 ★各自負(fù)責(zé)工作內(nèi)容應(yīng)明確 ★對(duì)關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控 ★按預(yù)定方案執(zhí)行嚴(yán)格取樣 ★及時(shí)收集數(shù)據(jù)，撰寫報(bào)告 20 中試工藝放大研究方案的內(nèi)容 1. 明確主要目的 2. 介紹研究背景 3.