【正文】 片 ?【 工藝 】 原輔料過篩混勻，制粒，干燥， 壓片 ?【 問題 】 ?√工藝研究 —— 未進行溶出度考察 ?√工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié) —— 替硝唑水中微溶，藥物加入基質(zhì)前沒有對藥物進行粉碎 ?√關(guān)鍵工藝參數(shù)控制 —— 沒有對原料藥粒度進行研究和控制 LOGO 案例分析 ?制備工藝研究 —— 缺少關(guān)鍵性考察項目，未對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行研究和過程控制 ?某藥物顆粒 ?【 工藝 】 制備微囊 +MCC、乳糖、 HPC混勻 → 制粒 → 干燥 → 加入矯味劑 ?【 主要問題 】 ?√工藝中需用丙酮、正己烷等有機溶劑制備微囊，制備工藝復(fù)雜，但未對工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行研究和控制 ?√缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)控制 ?√特殊工藝，未進行工藝驗證研究 LOGO 案例分析 ?處方組成 —— 輔料質(zhì)量控制不符合要求 ?制備工藝選擇 —— 滅菌工藝不合理 ?制備工藝研究 —— 缺少關(guān)鍵考察項目 ?復(fù)方倍他米松注射液 ?【 處方 】 ?主藥：二丙酸倍他米松（難溶，混懸存 在，粒度？） ?倍他米松磷酸鈉（水溶，易降解） ?輔料： N aH2PO4 NaCl EDTA二鈉、聚山梨酯80、尼泊金甲酯 /尼泊金丙酯、 CMCNa、PEG3350、注射用水等 LOGO 案例分析 ?處方組成 —— 輔料質(zhì)量控制不符合要求 ?制備工藝選擇 —— 滅菌工藝不合理 ?制備工藝研究 —— 缺少關(guān)鍵考察項目 ?復(fù)方倍他米松注射液 ?□考慮藥物的理化性質(zhì) ? 未控制與療效相關(guān)的關(guān)鍵項目 —— 粒度 ?□輔料的質(zhì)量控制 —— 不符合注射用要求（口服） ?□考慮劑型特點，滅菌工藝選擇不合理 ——100℃ /30min,無菌保證水平不符合規(guī)定 ?□輔料用量篩選研究不充分 —— 防腐劑用量研究、含量控制缺失 LOGO 案例給予我們的提示 …... ?□制備工藝的選擇應(yīng)充分考慮藥物、輔料、劑型特點 ?√結(jié)合劑型特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標選擇工藝 ?√選擇無菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性 ?√仿制制劑工藝設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工藝化放大生產(chǎn)的可行性 LOGO 案例給我們的提示 …… ?□制備工藝研究重點是考察和確定工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)，確定關(guān)鍵參數(shù)范圍，就愛能力相應(yīng)的質(zhì)控方法，并經(jīng)工藝驗證證明其可行性 ?√注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié) ?√對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相應(yīng)質(zhì)控參數(shù) ?√ 驗證工藝在規(guī)?；a(chǎn)時的可行性和工藝的穩(wěn)定性，對制備過程的工藝控制進行評價 LOGO 總結(jié) ?□仿制制劑處方工藝研究的一般原則及方法同《 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 》 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則均是研究的技術(shù)參考文件 ?□加強處方篩選和研究 ?√處方組成考察： 重視上市產(chǎn)品的處方分析 ? 重視原料藥和輔料藥質(zhì)量控制要求 ? 重視相容性研究 ?√處方設(shè)計應(yīng)有針對性，并考慮工藝的可放大性 ?√處方篩選和優(yōu)化考察指標很重要，考察方法很重要，確能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方 LOGO 總結(jié) ?□加強制備工藝的研究和控制 ?√制備工藝選擇應(yīng)結(jié)合劑型特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標 ?√應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 ?√通過研究，保證工藝可行、生產(chǎn)穩(wěn)定、過程得到有效控制 ?—— 通過工藝研究確定關(guān)鍵工藝 ?—— 建立有效的過程控制方法 ?√通過工藝驗證證明工藝的可行性 LOGO LOGO 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。片劑壓片的壓力等；包衣溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間等。 注射劑生產(chǎn)過程中加強對滅菌前產(chǎn)品污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達到無菌保證要求 LOGO 工藝參數(shù)的確定及工藝驗證 ?結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制 注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)；對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相關(guān)質(zhì)控參數(shù)。 → 對采用無菌生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)條件需符合要求。 LOGO 注射劑滅菌工藝選擇的原則 (2)小容量注射劑 首選終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。 LOGO 案例分析 ?左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇 (1)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì) 對光敏感：生產(chǎn)中注意避光；水難溶性：粒度控制（ 20um) 治療窗窄：處方及工藝 → 確定工藝參數(shù) → 含量限度嚴格控制 (2)考慮輔料的性質(zhì) 輔料不影響藥物的溶出 制粒溶劑選擇甲醇 形成“甲酯雜質(zhì)” (3)考慮劑型特點 ：規(guī)格小、多（ 20/50/75/88/100ug) 關(guān)注均勻性 工藝 1：藥物＋溶劑 → 噴入混勻輔料 → 流化床造粒機造粒 物料的均勻型，分別從容器上端、中間和下端部位抽樣 工藝 2：藥物＋輔料 → 混勻 1次 （批量？時間？） → 混勻 6次 （批量？時間？） LOGO 制備工藝的選擇 — 特殊考慮 ?選擇無菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性 注射劑的滅菌工藝是保證制劑的質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟；當滅菌可能會造成副作用時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。 LOGO 案例給我們的提示 ?處方篩選與優(yōu)化考察指標很重要，考察方法也很重要，卻能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方 √避免為了申報資料完整進行的“研究” √重要考察指標缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！ 難溶性藥物制劑，缺少溶出度？ 注射劑：缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測定方法不專屬？ √處方篩選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的差異 研究方法和思路不必局