原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀(編輯修改稿)
2025-02-12 13:20 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 40℃ 下進(jìn)行白熾光106 Lxh、紫外光210Wh/m2 僅在酸溶液中產(chǎn)生降解產(chǎn)物Ⅱ 、 Ⅴ 固體狀態(tài) 降解條件 降解情況 熱 50℃ 下 2個月 無明顯降解 光照 在 40℃ /RH75%的濕熱條件下進(jìn)行光照試驗 無明顯降解 濕熱 40℃ /RH75%下試驗 3個月 降解產(chǎn)物 Ⅱ 、 Ⅴ 雜質(zhì)譜分析 — 甄別需要重點控制的遺傳毒性雜質(zhì) 毒物數(shù)據(jù)庫中的警惕結(jié)構(gòu)！ 信息鏈接 EMA/CHMP 遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則 ? 基本思路 以“可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)”數(shù)據(jù)庫為依托。 根據(jù)有機(jī)化學(xué)原理，分析、甄別 API合成、純化和貯藏過程中可能產(chǎn)生實際和潛在的含有相同結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)。 ? 按風(fēng)險級別分類管理 有充分閾值相關(guān)機(jī)理證據(jù)（實驗）的遺傳毒性化合物 參照 Q3C“雜質(zhì)指導(dǎo)原則”中二類溶劑的限度確定方法，計算“每日最大允許暴 露量”（ PDE） 無充分閾值相關(guān)機(jī)理證據(jù)（實驗）的遺傳毒性化合物 替代研究，消除雜質(zhì) 如無法避免， CMC控制在“合理可行的最低限量（ ALARP）” ? 評估遺傳毒性雜質(zhì)的決策樹 雜質(zhì)譜分析 — 甄別不適宜的合成路線 雜質(zhì)譜分析 — 建立針對性控制特定雜質(zhì)的分析方法 某藥物，基于工藝的雜質(zhì)譜分析可能產(chǎn)生雙氮雜質(zhì) B，但起初建立的分析方法未檢測到，鑒于其遺傳毒性，重新建立針對性方法檢出，盡管含量低，仍予以嚴(yán)格控制（雜質(zhì)對照品法， ppm水平）。 從雜質(zhì)譜分析入手，建立針對性分析方法 — 雜質(zhì)研究中科學(xué)的思維模式 金屬試劑殘留量控制 Chp重金屬檢查法 遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的措施 某注射劑原料藥制備工藝用到無水鈀碳催化劑，鈀的 PDE10μg或濃度 1ppm，本品采用 Chp重金屬檢查法，限度 10ppm，且專屬性差，難以有效控制鈀殘留量。 信息鏈接 EMA/CHMP 金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定指導(dǎo)原則 ? 按風(fēng)險級別分類管理 第 1類金屬：具有顯著安全性擔(dān)憂。已知或懷疑的致癌性其他顯著毒性。 1A亞組： Pt、 Pd 1B亞組： Ir、 Rh、 Ru、 Os 1C亞組： Mo、 Ni、 Cr、 V 第 2類金屬：具有低的安全性擔(dān)憂。潛在的較低毒性。 Cu、 Mn等 第 3類金屬：安全性擔(dān)憂最小。無明顯毒性。 Fe、 Zn等。 ? 限度控制 允許日接觸量（ permitted daily exposure,PDE） 濃度限制（ Concentration Limits） 濃度限度（ ppm） =PDE(μg/天 )/每日給藥量（ g/天） EMA/CHMP 分析方法 ? 合適的、經(jīng)驗證的、專屬性的方法 金屬殘留的形式可能不同于催化劑和試劑的初始形式 公認(rèn)的藥典方法或其他適宜的方法 僅有第 2類或第 3類金屬，可采用非專屬性的方法 對于 1B亞組金屬，可以接受 ? Chp重金屬檢查法 — 半定量測定方法，通常不適用于金屬的定量測定。 基本要求 ? 如使用藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。 ? 如使用自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。 解讀與分析 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品 藥品不同研發(fā)階段推進(jìn)的基準(zhǔn)物 — 量值傳遞和溯源、保持藥物物質(zhì) 基礎(chǔ)的恒定。 執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實物對照，量值傳遞的重要載體，藥品質(zhì)量控制的 物質(zhì)要素。 ? 賦值、定性、方法適用性確認(rèn)、儀器校正 … ? 檢測方法與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的重要元素 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品 — 系指用于藥品鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)（不包括色譜用的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)）。 ? 標(biāo)準(zhǔn)品 — 系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位計；用于其他用途的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)稱為對照品。 ? 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的建立或變更批號時，應(yīng)與國際標(biāo)準(zhǔn)品或原批號標(biāo)準(zhǔn)品、對照品對比，并經(jīng)過協(xié)作標(biāo)定和一定的工作程序進(jìn)行技術(shù)審定。 ? 材
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