原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀-文庫吧在線文庫
【正文】 控制點(diǎn)加以細(xì)化和具體化，形成 SOP，確保了分析結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠、可重現(xiàn)，成為企業(yè)質(zhì)量管理體系的重要文件。 ? 可不驗(yàn)證：現(xiàn)行版 Chp凡例和附錄收載的常規(guī)項目，如硫化物、硫酸鹽、熾灼殘渣、重金屬、pH… ? 資料要求同制劑 基本要求 ? 提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報告。 ? 報告產(chǎn)品的雜質(zhì)譜分析情況，分析藥物的降解途徑；明確哪些雜質(zhì)已在國家標(biāo)準(zhǔn)、國外藥典、原研廠標(biāo)準(zhǔn)或進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中收載，哪些雜質(zhì)已在本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了控制。 —— SFDA《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》 —— ICH Q6A 問題討論 標(biāo)準(zhǔn)限度確定的相關(guān)考慮 ? 基于對藥品安全性和有效性的考慮 ? 藥典標(biāo)準(zhǔn) ? 相關(guān)研究資料，與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比 ? 用于毒理和臨床研究用樣品的試驗(yàn)數(shù)據(jù) ? 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究結(jié)果 ? 生產(chǎn)工藝、分析方法可能波動的合理范圍 —— SFDA《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》 —— ICH Q6A 問題討論 3 如何實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的全面控制？ 雜質(zhì)譜分析 雜質(zhì)控制理念的變遷 雜質(zhì)譜控制 雜質(zhì)控制 純度控制 第二次飛躍 第一次飛躍 雜質(zhì)譜 —— 各種雜質(zhì)及總量 各種雜質(zhì)可能的來源 雜質(zhì)譜分析的檢測手段 雜質(zhì) 揮發(fā)性雜質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì) 有機(jī)雜質(zhì) 殘留溶劑 其他 HSGC GCMS RPHPLC 互補(bǔ)方法 梯度洗脫 不同檢測器 HPCE 顏色控制 HPGPC HPTLC 離子色譜 ICPMS 雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn) ? 依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì) ? 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能得降解產(chǎn)物 ? 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在與檢出 ? 與原研市售的雜質(zhì)情況對比研究，明確雜質(zhì)異同 ? … 強(qiáng)制降解 ? 確定潛在的降解產(chǎn)物情況，了解藥物的降解途徑 ? 用于檢測方法的專屬性驗(yàn)證 ? 更好的了解藥物分子內(nèi)在的穩(wěn)定性情況 試驗(yàn)設(shè)計： ? 樣品：一批 ? 試驗(yàn)內(nèi)容：熱（高于加速試驗(yàn)溫度 10℃ ，如 50℃ 、60℃ ）、濕（ RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 ? 樣品狀態(tài)：固體，溶液或混懸液 —— ICH Q1A（ R2） 強(qiáng)制降解 指導(dǎo)原則中并未明確具體的試驗(yàn)條件（強(qiáng)度、持續(xù)時間），需研究者根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行設(shè)計、試驗(yàn)，選擇適度的降解條件。已知或懷疑的致癌性其他顯著毒性。 ? 如使用自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。 第五十六條 申請人在申請新藥生產(chǎn)時，應(yīng)同時向中國 藥品生物制品檢定所報送制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料。 比較項目 一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 二級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 發(fā)放者 國家計量機(jī)構(gòu)或其確認(rèn)的機(jī)構(gòu)國際組織（ WHO） 行業(yè)主管部門確認(rèn)的機(jī)構(gòu) 特性量值的計量方法和定值途徑 定義法定量計值 兩種以上原理不同的準(zhǔn)確可靠方法計量定值 多個實(shí)驗(yàn)室用準(zhǔn)確可靠的方法協(xié)作計量定值 兩種以上原理不同的準(zhǔn)確可靠方法計量定值 多個實(shí)驗(yàn)室用準(zhǔn)確可靠的方法協(xié)作計量定值 用精密計量法與一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)直接比較計量定值 準(zhǔn)確度 根據(jù)使用要求和經(jīng)濟(jì)原則，盡可能達(dá)到較高準(zhǔn)確度，至少比使用要求的準(zhǔn)確度高 3倍以上 高于現(xiàn)場使用要求的 3至 10倍 均勻性 取決于使用要求 取決于使用要求 穩(wěn)定性 較長，至少 1年 要求略低 主要用途 計量器具的校準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)計量方法的研究與評價 一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)鑒定 準(zhǔn)確度計量現(xiàn)場應(yīng)用 計量器具的校準(zhǔn) 現(xiàn)場計量方法的研究與評價 日常分析、計量的質(zhì)量控制（現(xiàn)場應(yīng)用） 研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮 ? 中檢所已有發(fā)放、提供 ? 使用方法與說明書相同 使用中檢所提供的現(xiàn)行批號標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供其標(biāo)簽、使用說明書，不應(yīng)使用其他來源。 例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯 /鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。
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