原料藥質量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀-文庫吧在線文庫
【正文】 控制點加以細化和具體化，形成 SOP，確保了分析結果的準確、可靠、可重現(xiàn)，成為企業(yè)質量管理體系的重要文件。 ? 可不驗證：現(xiàn)行版 Chp凡例和附錄收載的常規(guī)項目，如硫化物、硫酸鹽、熾灼殘渣、重金屬、pH… ? 資料要求同制劑 基本要求 ? 提供不少于三批連續(xù)生產樣品的檢驗報告。 ? 報告產品的雜質譜分析情況，分析藥物的降解途徑；明確哪些雜質已在國家標準、國外藥典、原研廠標準或進口注冊標準中收載，哪些雜質已在本品質量標準中進行了控制。 —— SFDA《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》 —— ICH Q6A 問題討論 標準限度確定的相關考慮 ? 基于對藥品安全性和有效性的考慮 ? 藥典標準 ? 相關研究資料，與原研產品的質量對比 ? 用于毒理和臨床研究用樣品的試驗數(shù)據 ? 加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究結果 ? 生產工藝、分析方法可能波動的合理范圍 —— SFDA《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》 —— ICH Q6A 問題討論 3 如何實現(xiàn)雜質的全面控制？ 雜質譜分析 雜質控制理念的變遷 雜質譜控制 雜質控制 純度控制 第二次飛躍 第一次飛躍 雜質譜 —— 各種雜質及總量 各種雜質可能的來源 雜質譜分析的檢測手段 雜質 揮發(fā)性雜質 無機雜質 有機雜質 殘留溶劑 其他 HSGC GCMS RPHPLC 互補方法 梯度洗脫 不同檢測器 HPCE 顏色控制 HPGPC HPTLC 離子色譜 ICPMS 雜質譜分析的切入點 ? 依據制備工藝，分析潛在的工藝雜質 ? 基于結構特征，分析可能得降解產物 ? 通過強制降解試驗，驗證降解產物的存在與檢出 ? 與原研市售的雜質情況對比研究，明確雜質異同 ? … 強制降解 ? 確定潛在的降解產物情況，了解藥物的降解途徑 ? 用于檢測方法的專屬性驗證 ? 更好的了解藥物分子內在的穩(wěn)定性情況 試驗設計： ? 樣品：一批 ? 試驗內容：熱（高于加速試驗溫度 10℃ ，如 50℃ 、60℃ ）、濕（ RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 ? 樣品狀態(tài)：固體，溶液或混懸液 —— ICH Q1A（ R2） 強制降解 指導原則中并未明確具體的試驗條件（強度、持續(xù)時間），需研究者根據藥物的化學結構特征進行設計、試驗，選擇適度的降解條件。已知或懷疑的致癌性其他顯著毒性。 ? 如使用自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。 第五十六條 申請人在申請新藥生產時，應同時向中國 藥品生物制品檢定所報送制備標準品的原材料及有關標準物質的研究資料。 比較項目 一級標準物質 二級標準物質 發(fā)放者 國家計量機構或其確認的機構國際組織（ WHO） 行業(yè)主管部門確認的機構 特性量值的計量方法和定值途徑 定義法定量計值 兩種以上原理不同的準確可靠方法計量定值 多個實驗室用準確可靠的方法協(xié)作計量定值 兩種以上原理不同的準確可靠方法計量定值 多個實驗室用準確可靠的方法協(xié)作計量定值 用精密計量法與一級標準物質直接比較計量定值 準確度 根據使用要求和經濟原則，盡可能達到較高準確度，至少比使用要求的準確度高 3倍以上 高于現(xiàn)場使用要求的 3至 10倍 均勻性 取決于使用要求 取決于使用要求 穩(wěn)定性 較長，至少 1年 要求略低 主要用途 計量器具的校準 標準計量方法的研究與評價 一級標準物質鑒定 準確度計量現(xiàn)場應用 計量器具的校準 現(xiàn)場計量方法的研究與評價 日常分析、計量的質量控制（現(xiàn)場應用） 研發(fā)中標準物質選用的一般考慮 ? 中檢所已有發(fā)放、提供 ? 使用方法與說明書相同 使用中檢所提供的現(xiàn)行批號標準物質，并提供其標簽、使用說明書，不應使用其他來源。 例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯 /鋁 /聚乙烯復合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復合膜袋。
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