【文章內容簡介】 4）硬脂酸鎂：作為片劑和膠囊劑的潤滑劑而廣泛應用。但由于其呈疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應盡量使其濃度降至最低。尤其是在直接壓片處方中，硬脂酸鎂的使用量不得超過 ％，否則會使片劑產(chǎn)生軟化效應；在硬脂酸鎂和片劑顆?；旌蠒r，混合時間增加會引起片劑溶出速度和破脆強度降低，因此混合時間應謹慎控制；由于硬脂酸鎂與強酸、強堿和鐵鹽有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些維生素、大多數(shù)生物堿鹽的藥物制劑中不得使用。 一、處方研究的一般原則 ? (5) 乳糖：作為片劑和膠囊劑的填充劑或稀釋劑。但其與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生 Maillard縮合反應，因此以阿司匹林、茶堿、青霉素、苯巴比妥為原料的藥物制劑應避免使用乳糖。 ? 另外，酸性較強的藥物，如對氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化而影響制劑的崩解性能，因此酸性較強的藥物應盡量避免使用淀粉；糊精在藥物檢測中影響藥物提取以至干擾其含量測定，故含量較低的藥物制劑應慎重使用。 一、處方研究的一般原則 ? 對于缺乏相關研究數(shù)據(jù)的，應進行相容性研究。如對于固體口服制劑：可選若干種輔料，對輔料用量較大的（如填充劑等），用主藥：輔料=1： 5比例混合，對輔料用量較小的（如潤滑劑等），用主藥：輔料 =20： 1比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的試驗方法，分別在強光（ 4500 177。 500Lux)、高溫（ 60℃ ）、高濕（ 90％ 177。 5％）條件下，放置 10天，用 HPLC法檢查含量及有關物質放置前后有無變化。必要時，可用原料藥和輔料分別作平行對照實驗，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 一、處方研究的一般原則 ? 如條件允許可用熱分析（ DTA或 DSC）等方法進行實驗，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。如：頭孢拉定胺粉針劑在處方篩選中，曾對以下輔料：① N甲基葡胺；②三羥甲基氨基甲烷；③磷酸鈉；④無水碳酸鈉進行了相容性研究，經(jīng) DTA試驗結果表明，頭孢拉定胺只能與無水碳酸鈉配伍（二者混合的 DTA曲線有頭孢拉定胺的特征放熱峰）。 一、處方研究的一般原則 ? 2．輔料的篩選要擇優(yōu) ? （ 1）要符合藥物臨床治療的需要 ? 輔料的選擇首先考慮要符合藥物的臨床治療需要。例如：某一新輔料可用作崩解劑、貼膜劑和緩、控釋制劑的骨架材料的輔料，可明顯地提高難溶性藥物的生物利用度，但用在二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物的處方中采用這一輔料作崩解劑就明顯地缺乏合理性了。因為這類藥物存在作用快，易產(chǎn)生反射性心動過速，誘發(fā)心肌缺血等缺點，所以臨床上主要使用緩釋劑型。而這一新輔料恰恰是會加速溶出，使達峰時間、達峰濃度明顯增高，加重這類藥物的不良反應的。所以輔料的篩選首先考慮要符合藥物的臨床治療需要。 一、處方研究的一般原則 ? 再如：透皮吸收促進劑是指能夠滲透進入皮膚降低藥物通過皮膚阻力的材料，可以輔助藥物穿過角質層、擴散通過皮膚，由毛細血管進入體循環(huán)。主要應用于透皮吸收給藥制劑（ TDDS），達到局部用藥全身起效的作用，發(fā)揮全身系統(tǒng)治療作用。主要包括有機醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、萜烯類等。近年來，國內外對新劑型和新給藥系統(tǒng)的研究越來越深入，透皮給藥制劑因其臨床順應性好而受到廣泛關注，相關研究較多，透皮吸收促進劑的應用也相應的越來越受重視。 一、處方研究的一般原則 ? 但也發(fā)現(xiàn)透皮吸收促進劑的應用似有泛濫之勢，在部分普通的局部用藥局部起效的皮膚外用制劑的處方設計中也屢屢使用了透皮吸收促進劑，如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進入體內大循環(huán)。因此在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患 。 一、處方研究的一般原則 ? （ 2）要符合劑型的特點和要求 ? 如：自 20世紀 90年代末期以來，國內分散片的研究正在形成高潮。分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物，不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低的易溶于水的藥物。因此這類劑型的開發(fā)應該是有選擇的，不是所有普通片劑都能盲目地一哄而上，改變成分散片。按 《 中國藥典 》 20O5版附錄的定義，分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。但在很多研究資料的處方設計與輔料的篩選中卻未能突出分散片的特點，經(jīng)對研究資料進行分析，認為主要存在問題為： 一、處方研究的一般原則 ? ①沒有選用優(yōu)質的崩解劑。優(yōu)質的崩解劑一般指溶脹度大于 5ml／ g的輔料，如羧甲基淀粉鈉（ CMS－ Na）、低取代羥丙基纖維素（ LS－ HPC）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（ PVPP）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（ CCMCNa）等，一般不宜選用溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素、天然黏土硅膠鋁鎂等。據(jù)粗略統(tǒng)計，在研究資料中，選用以上優(yōu)質崩解劑的不足 50％。 一、處方研究的一般原則 ? ②沒有選用親水性的黏合劑。聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）、羥丙基纖維素（ HPMC）等均為系水性的黏合劑，用其醇水溶液制成顆粒后，顆粒表面變?yōu)橛H水性，壓片后，水分易濕潤，透入，使片劑崩解速度加快，也有利于藥物的溶出。一般情況下，不宜采用淀粉漿作黏合劑。而在研究資料中，有近 10％的品種是以淀粉漿作黏合劑，因此在不同程度上影響了這一劑型的崩解效果。 一、處方研究的一般原則 ? ③沒有選用適宜的助流劑。據(jù)研究報道，粉末流動性是固體藥物制劑工藝中一項重要的性質。近年來，分散片廣泛采用微粉硅膠等作為助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片中有效地改善顆粒或粉末的流動性，同時硅膠表面的硅酸基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率。但在研究資料中，僅有 5％的品種，在處方中加入了助流劑。 ? 以上的實例都說明了根據(jù)劑型的要求，選擇適當?shù)妮o料，對確保制劑的質量和安全、有效性是十分重要的。 一、處方研究的一般原則 ? （ 3）要研究輔料理化性質對制劑的影響 ? 輔料理化性質的變化可能影響制劑的質量，主要包括：分子量及其分布、黏度、粒度及分布、流動性、水分、 pH等。 ? 例如：稀釋劑的粒度。密度變化可能對固體制劑的含量均勻性、體外溶出速率產(chǎn)生影響。如淀粉的粒度與壓成片劑的孔隙率和透水性有關，一般粒度大，片劑的孔隙率大，透水性強，崩解或溶出決。 一、處方研究的一般原則 ? 對于緩、控釋制劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對藥物的釋放行為有較顯著的影響。 ? 輔料理化性質的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源有關。因此，需根據(jù)制劑的特點及藥品的給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質量的輔料理化性質，必要時應制訂相應的質控標準，并注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質量的穩(wěn)定。 一、處方研究的一般原則 ? （ 4）要關注可能發(fā)生的不安全因素 ? 在處方的篩選過程中，同大多數(shù)藥物一樣，輔料本身也存在一定的毒性，因此也要經(jīng)常關注可能發(fā)生的不安全因素。 一、處方研究的一般原則 ? 如：聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮， PVP）廣泛用作片劑的輔料，常作為黏合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。該輔料早已收載于 BP， USP和 CP。近期，有些研制單位在將小針改為大輸液的過程中，在處方中加入PVP以達到增容、穩(wěn)定，防止藥物結晶析出的目的。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，美國 FDA于 1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有 PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的 PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。對此建議：在注射劑中禁用 PVP。 一、處方研究的一般原則 ? 又如：大輸液中用甘露醇、木糖醇等作等滲調節(jié)劑的問題。由于甘露醇、山梨醇主要經(jīng)腎臟排泄，不能排除此類物質會在腎小管局部濃縮形成滲透壓梯度而導致利尿及對腎臟的損害的可能性。而且此類物質都有利尿作用，可促進水、鈉、氯、鉀等排泄，因而與某些藥物合用制成大輸液不清楚是否會因其利尿作用而改變原有藥物的體內代謝過程，進而影響到藥物的療效或安全性。故以此類物質作為滲透壓調節(jié)劑可能存在一定風險。如必須使用，則應進行相應的研究證明該類物質對動物腎臟酶以及腎組織的影響，臨床試驗中也需要進行相應的藥代動力學和藥物相互作用研究，以確保產(chǎn)品的安全有效 一、處方研究的一般原則 ? 服用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑，它的安全性一直為人們所關注。目前，國內市場使用的眼用制劑大多數(shù)為多劑量包裝，制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，從而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止服用制劑在使用中被微生物污染，大部分服用制劑（包括抗生素類）中都添加了抑菌劑。常用的抑菌劑在超過一定濃度時，對眼組織細胞都具有一定的損害作用。隨著臨床用眼用制劑的不斷增加，其所含抑菌劑對眼表功能的損害，也逐漸引起眼科臨床和藥物研發(fā)人員的重視。因此，抑菌劑的正確選擇和合理使用是保證眼用制劑安全性的關鍵問題。 一、處方研究的一般原則 ? 3 ． 輔料的來源要規(guī)范 ? 我國對藥用輔料實行注冊審批管理。下面將2023年 SFDA出臺的“藥用輔料管理辦法”（試行）（征求意見稿）以及藥審中心對于藥用輔料的相關審評要求綜述如下： ? (1) 要提供所用輔料的合法來源 ? 原則上制劑中所使用的輔料應為國家有關主管部門（國家食品藥品監(jiān)督管理部門以及原衛(wèi)生行政部門）批準生產(chǎn)或進口的藥用輔料。 一、處方研究的一般原則 ? 國產(chǎn)輔料：提供批準生產(chǎn)的證明文件、執(zhí)行的質量標準、生產(chǎn)單位的出廠檢驗報告書或申報單位自檢報告。