【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 5nm， 水溶性藥物被一層類脂質(zhì)雙分子所包封；脂溶性藥物分散于雙分子層中 . 2． 多室脂質(zhì)體： 多層的類脂雙分子層被水溶性藥物水膜隔開的聚合體 ,脂溶性藥物分散于多層雙分子層中 . 3. 大多孔脂質(zhì)體 ： 單層 ,包封藥量大 （二）、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理： 1. 是人工細(xì)胞膜 2. 是類脂質(zhì)（卵磷酯 、 膽固醇 ）混合物分子相互間隔、定向排列的雙分子層組成的膜材 。 （ 三 ） 、 脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) 1． 到達(dá)靶部位的定向性 2． 與細(xì)胞膜的親合性 3． 長(zhǎng)效 4． 低毒 5． 可隨治療要求改變表面性質(zhì) 6．可改變動(dòng)力學(xué)性質(zhì) （ 四 ） 、 脂質(zhì)體的制法 1． 薄膜分散法 — 制成單室或多室 2． 注入法 — 大多孔脂質(zhì)體 3． 超聲波分散法 —單室脂質(zhì)體 4．冷凍干燥法 — 不耐高溫的藥物 ?1．薄膜分散法 （ 1）脂溶性藥物： 類脂＋脂溶性藥物 ＋有機(jī)溶劑溶解 臵玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜，加緩沖液溶解，即得； （ 2）水溶性藥物： 類脂＋ 有機(jī)溶劑溶解 玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜； 水溶性藥物＋緩沖液溶解后再加入玻璃瓶中 ，即得。 2． 注入法 磷脂＋脂溶性藥物 有機(jī)溶劑溶解 注入 50－ 60C186。的磷酸鹽緩沖液中 ， 攪拌除去有機(jī)溶劑 大多孔脂質(zhì)體 高壓均質(zhì) 單室脂質(zhì)體 。 ?3．超聲波分散法 （ 1）水溶性藥物＋磷酸鹽緩沖液； （ 2）脂溶性藥物＋脂質(zhì)＋有機(jī)溶劑 （ 3）混合（ 1）和（ 2）； （ 4）攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑； （ 5）超聲波超聲處理，得到單室脂質(zhì)體 ?4．冷凍干燥法 （ 1）按超聲法制備好脂質(zhì)體 ， （ 2）加凍結(jié)保護(hù)劑 （ 3）冷凍干燥（控制溫度、真空度） （ 4）干燥脂質(zhì)體，用前用水型介質(zhì)分散即重新形成脂質(zhì)體。 （ 五 ） 、 脂質(zhì)體在醫(yī)療上的應(yīng)用 1． 作為抗癌藥物的載體 2． 為抗寄生蟲藥物和抗生素的載體 3． 為酶和激素的載體 4. 其它應(yīng)用 （六）影響脂質(zhì)體載藥量的因素 1。脂質(zhì)體形成的粒經(jīng)大小 2。類脂質(zhì)磷脂與膽固醇的比例 3。脂質(zhì)體電荷：造成同電荷相斥可包封更多水溶性藥物 4。藥物溶解度 （七）脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)定 ? 1。粒經(jīng)大小及形態(tài) ?2。包封率 ?3。滲漏率 ?4。主藥含量 ?5。藥物體內(nèi)分布的測(cè)定 二、磁性制劑 將藥物與磁鐵性載體包于或分散，在機(jī)體中利用體外磁場(chǎng)效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位聚集的靶向給藥制劑。 （ 一 ） 磁性制劑的靶向性原理 ： 1. 利用體外磁場(chǎng)效應(yīng)引導(dǎo)藥物進(jìn)入靶組織定位 。 2. 利用較大磁性微球 （ 幾十～幾百μ m） 注入血液中引起局部栓塞 ,藥物在栓塞部位逐漸釋放而獲得定位定向 。 3. 磁性小微球 （ 幾十或幾 μ m ） ， 注入血管后被 RES系統(tǒng)吞噬清除 ， 使其在治療淋巴系統(tǒng)白血病及前所述肝癌 、 腎癌等疾病的治療有顯著定向性 。 （二）特點(diǎn)： 1。降低用藥量，腫瘤患者優(yōu)勢(shì) 2。降低肝脾腎等系統(tǒng)損害，集中在腫瘤部位 3。提高療效， 4。磁性物質(zhì)可阻擋倫琴射線，可加載放射性物質(zhì)進(jìn)行照射而用于局部造影， 5。阻塞腫瘤血管，使腫瘤壞死。 (二 )、磁性制劑的組成 1. 磁性微粒： 磁流體： Fe3O4—載體，定 期排出， 2. 骨架材料： 明膠、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸 3. 藥 物 ： 多抗癌藥物，應(yīng)具有一定水溶性，不與骨架材料和磁流體起反應(yīng)。 （三）制法 ?1。 磁性微球制法： （ 1）加熱固化法：白蛋白＋ Fe3O4 ＋藥物＋水＋棉子油 超聲制成混懸液、均化液 再滴加至棉籽油中，攪拌，分離即得。 （ 2）交聯(lián)劑固化法 （ 1）項(xiàng)下超聲均化液混懸于乙醚中，加交聯(lián)劑 2， 3－丁二酮、或甲醛乙醚溶液 新進(jìn)展： Treleaven將單克隆抗體與磁性聚苯乙烯微球結(jié)合，單克隆抗體特異性與癌細(xì)胞結(jié)合而載入了磁性微球，使癌細(xì)胞也具有了磁性，起到導(dǎo)向作用。還有以脂質(zhì)為骨架材料制備磁性脂質(zhì)微球及以天然紅細(xì)胞作磁性載體材料等。目前磁性材料主要用于抗癌藥物載體。我國(guó)已列入科研計(jì)劃項(xiàng)目的有甲氨蝶啶、阿霉素、順鉑、 5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。 2。磁性微囊：囊膜吸附法 內(nèi)包囊法 3。磁性片劑 ：藥物與磁性物及附加劑糊和制片、包控釋衣即得 4。磁性膠囊 ：將磁性物質(zhì)裝于：膠囊內(nèi)或摻入囊殼中或用磁鐵制備膠囊。 存在問題： 在生理方面，較大微球在局部引起栓塞，較小微球都將在到達(dá)靶組織之前被清除。另一問題是，磁性微球制備要求技術(shù)高，涉及技術(shù)面廣 三、毫微囊（ Nanocapules, NC） (一 )、特點(diǎn)： 1. 是一種骨架型結(jié)構(gòu)的 nm級(jí)膠粒： 2. 穩(wěn)定性好 。是固態(tài)膠體分散系統(tǒng) 3. 肝靶向 : NC大多注射用，進(jìn)入血液后立即被 RES吞噬，亦易被癌細(xì)胞攝取，可使給藥量 80%濃集于肝臟，并可進(jìn)入肝細(xì)胞，因而 NC具有良好的肝靶向。 4. 載體是毫微囊 （二）、毫微囊囊材： 注射用白蛋白、明膠、人血清蛋白、牛血清蛋白、纖維素類，還可靜脈注射、 （三）、制法：似微囊的 單凝聚法。 流程： 明膠包囊液配制，加非離子表面活性劑、加藥、磁力攪拌，加沉淀劑凝聚、加溶劑化劑（乙醇、異丙醇等）再分散、加固化劑固化，加亞硫酸鈉防止凝聚、透析除去無機(jī)鹽，干冰浴中冷凍、冷凍干燥、純化。 研究進(jìn)展 ：通過 NC的表面修飾使 NC形成主動(dòng)靶向而改變其體內(nèi)分布和清除率，延長(zhǎng)半衰期： 1．抗體共軛物： 將抗人外周血 T淋巴細(xì)胞的單抗以共價(jià)鍵形式連接到聚甲基丙烯酸，用特異性 NC膜表面電荷吸附和借共價(jià)鍵聯(lián)接方式聯(lián)接特異性抗體形成藥物 —毫微粒上 (或非抗體包衣 ), 2．磁導(dǎo)向： 即制成磁性 NC（同以上介紹的磁性微球制劑）。 3．非離子表面活性劑包衣 NC： 對(duì)不能生物降解的毫微粒進(jìn)行包衣可以顯著降低在 RES的被動(dòng)攝取。此方面研究正在進(jìn)行中。 4．利用 pH值敏感的聚合物制成 NC： CAP在酸性條件下借乳化蒸發(fā)法或用鹽析法制備的 NC能集中于眼組織，為眼用藥物運(yùn)輸系統(tǒng)。 5．利用載體材料的改變從制劑角度設(shè)計(jì)： NC的包封材料已發(fā)展了高分子聚合材料： ① 氰基丙烯酸烷烴酯（ alkylcyanoacrylate,ACA）及其衍生物，是1986年由 Alkhquri Fallquh等人創(chuàng)造的。 該類化合物聚合過程簡(jiǎn)單，能在體內(nèi)降解，生物相容性好，具有高度親水性，制得的 NC大小較均勻，與血漿的聚結(jié)趨勢(shì)很小，故可在非 RES的其它靶部位應(yīng)用，是目前研究最多的一種材料。 ② 基丙烯酸乙酯（ ECA）的生物降解速度快， ③ 氰基丙烯酸正丁酯（ BCA）、氰基丙烯酸異丁酯（ IBCA）等可降低降解速度和毒性。 ④ ACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球（ PACA）、 ⑤ 聚二烴基次甲基丙二酸（ PDMM）等材料均是目前研究最多的載體材料。 ⑥ 羥丙基甲基丙烯酸甲酯（ HPMA） 這類復(fù)合材料制備 NC可提高其水溶性而改變 NC在體內(nèi)的分布。研究表明 , ACA及其衍生物的生物降解的速度與其側(cè)鏈長(zhǎng)度成反比。因此調(diào)節(jié)幾種高分子聚合物側(cè)鏈的長(zhǎng)度可調(diào)節(jié)釋藥速率。 6．提高 NC的包封率： 也是提高 NC靶向性的重要因素。 NC的制備方法主要類似微囊制備的單凝聚法，其它微囊制備的方法也可用于 NC的制備。如乳化聚合法（ Emulsion PM）、鹽析固化法(Salting out Coagulation Method)及界面縮聚法等。 如 PACA由乳化 —聚合法制得，其制備過程還與介質(zhì)的 pH值等因素有關(guān)。羥丙基喜樹堿 NC則由單凝聚法制得。去甲斑蟊素毫微型膠囊則采用界面縮聚法制。 但 NC的工藝技術(shù)仍處于臨床試驗(yàn)階段。因?yàn)?NC大多數(shù)供注射用，藥物、載體等各種原料除符合注射劑要求外，NC的粒度聚集、粒度均勻分析、包封率、滅菌、穩(wěn)定性等問題仍然存在，必須對(duì)制備的毫微粒混懸液進(jìn)行純化 , 以除去粗粒。 在毫微粒混懸液制備中還可能帶有如下潛在的毒性物質(zhì)：有機(jī)溶劑、表面活性劑等，在產(chǎn)品中的含量不能超過 100PPM,常用的純化方法為凝膠過濾、透析、減壓蒸發(fā)及超濾、逆流濾過 四、靶向給藥乳劑 1. 緩釋原理： 復(fù)乳可以想象為在原來的一級(jí)乳滴表面又加蓋一層或多層膜，并把中層液膜視為一層半透膜，因此復(fù)乳對(duì)內(nèi)相中的藥物釋放起到限速作用 。 2. 被動(dòng)靶向 ：微粒分散系統(tǒng) ,選擇性 儲(chǔ)留于淋巴系統(tǒng)，故對(duì)淋巴系統(tǒng)腫瘤及炎癥疾病有靶向作用。 3. 載體： 乳劑 ，應(yīng)為納米級(jí)； 4. 載體材料：油相、水相 多用磷脂為乳化劑形成的脂質(zhì)乳劑，還有注射用 pluronic F68等。 ： 復(fù)乳體系是 W/O或 O/W的一級(jí)乳； : 外相為油相的乳劑不能用于靜脈注射 . 五、前體藥物制劑 原理：母體藥物改造修飾： 把原型藥(母體藥物 )與前體基團(tuán)所形成的衍生物在體內(nèi) 經(jīng)酶或非酶等生物轉(zhuǎn)化 ，釋放原型藥而呈現(xiàn)療效，這種原型藥衍生物稱為該原型藥物的前體藥物。 ?改造目的： 改進(jìn)一些藥物的缺點(diǎn)，達(dá)到高效、低毒、靶向性、穩(wěn)定性、持效性 制法： 化學(xué)法：母體改造、修飾： ?靶向載體：是導(dǎo)入的基團(tuán)： 制成鹽 制成酯 制成酰胺 醚化 DNA 單克隆抗體 酶 進(jìn)展： 二、藥物 大分子前體藥物制備 1. 大分子載體：最初以脫氧核糖核酸（ DNA）作為腫瘤藥物柔紅霉素、阿霉素的載體使其被白血病細(xì)胞的攝取增加、藥物清除慢，由于藥物與組織親和力降低從而減少了心臟毒性。 2. 聚合物載體： （ 1）天然聚合物： 葡聚糖 : 和胰島素、抗生素、抗癌藥物結(jié)合作為靶向釋藥系統(tǒng)是極有效的 , （ 2）合成聚合物 : 也廣泛用作前體藥物載體，常用的有 : ① 聚賴氨酸、 ② 聚谷氨酸、 ③ 聚 N(2羥丙基 ) ④ 甲基丙烯酰胺 (HPMA)、 HPMA是一種廣泛研究的促溶酶體藥物載體系統(tǒng)材料，該聚合物水溶性、生物相溶性優(yōu)良，作為抗腫瘤藥物載體在英國(guó)正式獲得臨床試驗(yàn)認(rèn)可。 ⑤ 聚 L賴氨酸 (PLL) PLL荷陽電，易通過胞飲作用被腫瘤細(xì)胞攝取。 3。合成生物降解大分子載體： ① α ， β 聚天冬酰氨肼 (PAHy)水凝膠、 如 Giammona G等將抗癌藥 5Fu包埋于 PAHy中、 ② β 聚 (N羥乙基 )DL天冬酰氨（ PHEA）等。如將阿糖胞苷鍵合于 PHEA形成復(fù)合體前體藥物，具有良好控釋效果 三 . 酶系統(tǒng)前體藥物療法 (Antitody directed enzymeprodrug therapy, ADEPT)： 近幾年來，將能夠催化激活前體藥物為高度抗腫瘤活性藥物的酶與藥物制成酶前體藥物，再以單克隆抗體為載體導(dǎo)向腫瘤組織， 在腫瘤部位無活性的前體藥物經(jīng)酶催化激活母體活性藥物分子發(fā)揮抗腫瘤作用。這種抗體導(dǎo)向的酶前體藥物稱為 ADEPT法，是目前一種新型腫瘤單克隆抗體導(dǎo)向治療技術(shù)。 第六節(jié) 緩釋與控釋制劑 主要內(nèi)容： 一、緩釋控釋系統(tǒng)作用特點(diǎn) 二、口服緩釋控釋制劑設(shè)計(jì)要求 三、 速效劑量和緩釋控釋劑量比例計(jì)算四、體內(nèi)生物利用度的研究技術(shù) 五、常用緩釋控釋材料 六、制法及實(shí)例分析 二 、 熟悉以下概念 1． 治療指數(shù) （ therepeutic index, TI） 2． 生物半衰期 t1/2(half time) 3． 最