【正文】 1 藥物制劑新技術(shù) 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 中藥藥劑教研室 【 學(xué)習(xí)目的與要求 】 、復(fù)凝聚法的微型包囊技術(shù)：固體分散技術(shù)；脂質(zhì)體制備技術(shù)； 、控釋制劑、靶向制劑的含義、作用特點(diǎn)、基本制法 （磁性制劑、 前體制劑）應(yīng)用價(jià)值 。 第一節(jié) 概 述 ?常釋系統(tǒng)： 偏重制劑工藝 、 表觀質(zhì)量 、 理化性質(zhì) ? 長(zhǎng)效與靶向系統(tǒng)： 偏重劑型因素與體內(nèi)動(dòng)態(tài)研究的精密化給藥系統(tǒng) ,關(guān)注劑型中的藥物在體內(nèi)的： 定向 、 定量 、 恒速 、 控速 ， 高效 、 速效 、 長(zhǎng)效 。 ?長(zhǎng)效系統(tǒng)： 緩釋系統(tǒng)： 用藥劑學(xué)手段使藥物在體內(nèi)緩慢非恒速一級(jí)釋放； 控釋系統(tǒng) ：具緩釋系統(tǒng)特點(diǎn) ， 更精密化的緩慢恒速釋藥過(guò)程 ?靶向系統(tǒng)： 根據(jù)生理特征設(shè)計(jì)：定向性 ， 藥物在病灶部位定向釋放發(fā)揮最佳藥效 。 四種給藥體系長(zhǎng)期共存 依據(jù)藥物性質(zhì)和需要制備各種劑型 藥劑學(xué)手段：物理 、 化學(xué) 、 機(jī)械等方法 、 藥物新技術(shù) ?Β －環(huán)糊精包合技術(shù) ?微型包囊技術(shù) ?固體分散技術(shù) —速效制劑 ?長(zhǎng)效制劑 ?靶向給藥系統(tǒng) 第二節(jié) 環(huán)糊精包合技術(shù) ?一、 Β －環(huán)糊精性質(zhì)： ?二、 Β － CD包合的作用 ?三、 Β － CD包合物的制備 ?四、 Β － CD包合物的質(zhì)量評(píng)定 一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與性質(zhì)： ? 主分子 : 環(huán)狀中空?qǐng)A筒形的立體結(jié)構(gòu)，空腔（ － 1nm） ? 客分子 : 容納 疏水性藥物或基團(tuán) 兩端開口處親水性：又能以分子形式溶解在水中。 ? 分子膠囊 : 一個(gè)環(huán)糊精分子類似一個(gè)藥用空膠囊 ?環(huán)糊精種類： β CD、 α –CD、 γ CD ?應(yīng)用： β CD在大量生產(chǎn)和包含能力上較 α –CD、 γ CD要優(yōu)越得多。價(jià)格也較低 ,但后兩者在水中的溶解度要比 β –CD優(yōu)，價(jià)格也較貴。 因此，如果是研究增加難溶性藥物溶解度方面則以 α CD為優(yōu)； 如果是研究環(huán)糊精包合物方面，仍以 β –CD應(yīng)用最多。 二 、 Β － CD包合的作用 1. 增加穩(wěn)定性； 2 .增加溶解度 3. 液體藥物粉末化 4. 掩蓋不良?xì)馕? 5. 調(diào)節(jié)釋藥速率 6. 提高生物利用度 三、 Β － CD的制備 （一）飽和水溶液法： ? 方法步驟： 1。 Β － CD +水 飽和溶液； ① 可溶性藥物 ② 難溶性液體 ③ 難溶性藥物＋有機(jī)溶劑溶解 2。 Β － CD含藥溶液攪拌 30分種以上， 得到 Β － CD包合物； 3。固體包合物 —濾取 —水洗 —干燥 4。液體包合物 —濃縮 ——固體 —干燥 舉例：冰片－ Β － CD包合物： （二）、研磨法 Β － CD＋水（ 1： 2－ 5） —研勻＋藥物 —研磨成糊狀 —低溫干燥 —有機(jī)溶劑洗凈 —干燥。 （三）、冷凍干燥法 四、 Β － CD包合物質(zhì)量評(píng)定 包合物的溶解性能、包合率、收得率驗(yàn)證檢查： 1。 X射線衍射法：以包合物 X衍射新物相峰對(duì)照空白 Β － CD衍射峰的不同及峰的相對(duì)強(qiáng)度； 2。熱分析法： 3。薄層色譜法 4。顯微法 5。熒光光譜法 6。紫外分光光度法 第三節(jié)微型包囊技術(shù) ?一、含義特點(diǎn)應(yīng)用 ?二、囊心物與囊材 ?三、制備方法及制備原理 ?四、質(zhì)量評(píng)定 一 ． 含義特點(diǎn)應(yīng)用 : （ 1） 微型膠囊 、 微囊 、 微囊劑：用囊材 (高分子材料 )將囊心物 (藥物微粉 、微滴 ） 包裹而成藥庫(kù)型微小膠囊 。 （ 2） 微囊化：制備微囊的過(guò)程 （ 3） 包囊術(shù)：制備微囊的技術(shù) (4) 微囊的粒徑： 15000μm ， 通常：5200μm 2．微囊的形狀： 粒狀或圓形 3．微囊的特點(diǎn) （ 1) 具有透膜和半透膜性質(zhì)： 囊心物質(zhì)可借壓力、 PH值、酶、溫度、提取方法等完全釋放； 小分子透過(guò)、大分子不透過(guò) ,用于酶制劑的特殊用途 (防止酶制劑在胃中失活及抗原抗體反應(yīng) ), （ 2) 使藥物長(zhǎng)效化 ； （ 3） 掩蓋不良嗅味 。 （ 4） 降低胃腸道的副作用 （ 5） 可作為中間原料制成多種劑型 ， (6 ) 改善藥物的可壓性和流動(dòng)性 （ 7） 使液體藥物變固態(tài) ， （ 8） 提高藥物的穩(wěn)定性 (如易氧化藥物包囊后與外界環(huán)境隔絕 ） 3。 存在問(wèn)題 （ 1） 平均粒徑分布的精密控制 （ 2） 囊壁的柔軟性 （ 3） 囊壁表面電位的控制 （ 4） 靶點(diǎn)的釋藥速率控制 （ 5） 使抗原性減至最小而組織相溶性增至最大； （ 6）制備較復(fù)雜，缺乏適合所有藥物的包囊法 二、囊心物與囊材 （一）、囊心物 （芯料、核料、內(nèi)相） 組成： 主藥：固體、液體、油狀 附加劑 （ 穩(wěn)定劑 、 稀釋劑 、 控釋的阻滯劑 、 加速劑等 ） （二）、囊材（包料、衣膜、壁殼、外相） 組成： 天然膠 ? 高分子材料 半合成高分子合成材料 ? 增塑劑 合成高分子材料 1. 天然膠類囊材： 特點(diǎn) : 水溶性 、 成膜性好 、 穩(wěn)定 。 ( 1) 明膠： ? 水中溶解成膠體溶液 ， 帶兩性電荷 ,等電點(diǎn)以上荷負(fù)電 、 等電點(diǎn)以下荷正電 。 可降解 ， 無(wú)抗原性 。 ? 必須以水為介質(zhì)進(jìn)行包囊； ? 無(wú)法用于遇水易分解的或水溶性藥物； ? 用量： 3—10% (2) 阿拉伯膠： 水中膨脹膠溶 ?由糖苷酸及阿拉伯酸的 Ca、 K、 Mg鹽組成，均溶于水，油水界面羧基電離而帶負(fù)電荷； ? 與明膠等量配合使用： ? 與白蛋白配合作復(fù)合囊材， ?濃度： 3—10% ?含過(guò)氧化酶，故 80C186。加熱 30分種再包微囊 (3) 海藻酸鹽： 褐藻中稀堿提取的多糖。 ?利用其 Ca鹽不溶于水，可用 CaCl2 固化成囊 ?滅菌易引起斷鍵，而使粘度降低 ?帶負(fù)電荷可與明膠配比 2 . 半合成高分子材料： 特點(diǎn)： 粘度大，成鹽后溶解度增加，易水解、故要新鮮配制、不宜高溫 ( 1) CMCNa： ? 水溶性， 帶負(fù)電荷 。 ?與明膠配合作復(fù)合囊材： ?用量 : CMCNa(1%%)明膠 (3%)以 2： 1體積混合成復(fù)合囊材 ? 與 AI2（ SO4） 2凝聚成 CMCAI成囊材 (2) MC ?水溶性 ,粘性強(qiáng) , ?與明膠 PVP等配合作復(fù)合囊材 ?常用濃度 :1%3% (3) CAP： ? 可溶于 PH6以上的水溶液與明膠可作復(fù)合囊材 ,其濃度（ 3%） 。 ? 利用堿性溶液中溶解、在強(qiáng)酸中不溶的特性進(jìn)行包囊、固化 (4) EC： ?水不溶性，溶于乙醇 ,帶負(fù)電荷 ,常與明膠配合包囊 ?遇強(qiáng)酸易水解，故對(duì)強(qiáng)酸性藥物不宜 3. 全合成高分子材料： 特點(diǎn)： 成膜性及化學(xué)穩(wěn)定性好 (1) PVP， PEG、 PVA、聚酰胺等 . (2) 可生物降解的合成聚合物： 穩(wěn)定、成球性好、可注射 ?聚乳酸（ PLA）、聚碳酯、 PLAPEG嵌斷共聚物等 , 4。囊材增塑劑： 使囊膜有彈性 ? PG ?甘油 ?常用量 :明膠體積的 10—20% ?鄰苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯 三 、 制法 （一）．物理化學(xué)法 水相分離凝 聚 法 單凝聚法 復(fù)凝聚法 溶劑 —非溶劑法 （有機(jī)相分離） 復(fù)乳包囊法（液中干燥法） （二）．化學(xué)法 界面縮聚法 輻 射 法 （ 三 ） ． 物理法 噴霧法 噴霧干燥法 噴霧凍結(jié)法 滴入凍結(jié)法 流化床包衣或空氣懸浮法 多孔離心法 靜電沉積法 鍋包衣法 一 、 物理化學(xué)法 1 .相分離 —凝聚法 （ 1） 單凝聚法 ? 方法與原理： 系將藥物分散于囊材水溶液中 ， 以強(qiáng)電解質(zhì)或強(qiáng)親水性非電解質(zhì)為凝聚劑 ， 凝聚劑與囊材膠粒上的水合膜中的水結(jié)合 ， 使體系中囊材的溶解度降低而產(chǎn)生相分離 ， 使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊 ， 然后利用囊材的某些理化性質(zhì)使微囊固化 ， 最終成為不可逆微囊 。 1. 囊材： 明膠 、 CAP等 2． 介質(zhì)是水 （ 去離子水 ） ； 3. 適用： 水不溶性固體或液體藥物 ? 工藝流程 1. 以明膠為囊材： 藥物（囊心物） 混懸液或乳濁液 10%AC溶液 50℃ 攪拌 （ 調(diào)節(jié) ） 滴加 60%Na2SO4 15℃ 稀釋液水洗囊 為成囊體系的 3倍 ) 分散乳化 3%—5%明膠水溶液 (囊材 ) 凝聚囊 沉降囊 (可逆 ) 15℃ 以下 37%甲醛溶液 (20%NaOH 調(diào) PH89） 胺縮醛反應(yīng) （明膠與甲醛交聯(lián) 固化） 固化囊 （不可逆囊） 過(guò)濾、 水洗至無(wú)甲醛味 微囊 2. 以 CAP為囊材 油性藥物 10g CAP40g 60℃ 水 1600ml 液體石蠟 100ml CAP混懸液 10%NaOH調(diào) CAP溶解液 乳化液 乳化 乳化液 60℃ 20%NaSO4液 450ml 滴加 、 不斷攪拌 凝聚囊 冷卻至 10℃ 后放臵 30分鐘 沉降囊 加入冰醋酸 10 ml、 濾過(guò) 固化囊 水洗 、 空氣中干燥 微 囊 （ 2）復(fù)凝聚法 ? 方法與原理： 系利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材 ， 將囊心物分散在囊材的水溶液中 ， 在一定條件下 ， 相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后 ， 溶解度降低 ，自溶液中凝聚析出成囊 。