[醫(yī)學(xué)]1000152藥劑學(xué)_藥物制劑穩(wěn)定性(編輯修改稿)
2024-11-14 22:44 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 左旋多巴類似 ， 先生成腎上腺素紅 ， 最后變成棕紅色聚合物或黑色素 。 ? （ 二 ） 烯醇類藥物 維生素 C是這類藥物的代表 ， 分子中含有烯醇基 ， 極易氧化 ， 氧化過程較為復(fù)雜 。 在有氧條件下 ， 先氧化成去氫抗壞血酸 ， 然后經(jīng)水解為 3二酮古羅糖酸 ， 此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與 L丁糖酸 。 H O C C O HC H CH CO HOOC H2O HO C C OC H CH CO HOOC H2O H 2 H+2 HH 2 OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH O HC O O HC O O HC O O HCCC H2O HH O HH O H+抗壞血酸 去氫抗壞血酸2 , 3 二酮古羅糖酸 草酸 L 丁糖酸在無氧條件下 ， 發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳 ， 由于 H+的催化作用 ， 在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快 ，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生 。 ? （ 三 ） 其它類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉 。 吡唑酮類如氨基比林 、 安乃近 。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪 、 鹽酸異丙嗪等 。 這些藥物都易氧化 ，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜 ， 常生成有色物質(zhì) 。 含有碳 碳雙鍵的藥物如維生素 A或 D的氧化 ， 是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng) 。 易氧化藥物要特別注意光 、 氧 、 金屬離子對他們的影響 ， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 ? 三、其它反應(yīng) ? （ 一 ） 異構(gòu)化 ? 異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化 (optical isomerization)和幾何異構(gòu) (geometric isomerization)二種 。 通常藥物異構(gòu)化后 ， 生理活性降低甚至沒有活性 。 ? 光學(xué)異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用 (racemization)和差向異構(gòu) (epimerization)。 左旋腎上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有 50%的活性。本品水溶液在 pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的 pH。 左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。 ? （ 二 ） 聚合 ? 聚合 (polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子 。 ? 已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng) ， 一個分子的 ?內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物 。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物 。 據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng) 。 甲醛聚合生成三聚甲醛 ， 這是大家熟知的現(xiàn)象 。 ? 噻替派在水溶液中易聚合失效 ， 以聚乙醇 400為溶劑制成注射液 ， 可避免聚合 ， 使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定 。 ? （ 三 ） 脫羧 ? 對氨基水楊酸鈉在光 、 熱 、 水分存在的條件下很易脫羧 ， 生成間氨基酚 ， 后者還可進(jìn)一步氧化變色 。 ? 普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸 ， 也可慢慢脫羧生成苯胺 ， 苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì) ， 這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因 。 ? 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 ? 四 、 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素 。 ? 1. 溫度的影響： 溫度 分子間運(yùn)動激烈 分子間發(fā)生碰撞 反應(yīng)速度加快 反應(yīng)速度常數(shù) K與絕對溫度 T之間的關(guān)系： ? Arrhenius指數(shù)定律： ? ? ? K:速度常數(shù) A：頻率因子 ? Ea：活化能 R：氣體常數(shù) ? T：絕對溫度 RtEaAeK ??? 2. pH值的影響 ? 酸 、 堿 、 或 [H+]， [OH]催化水解 ? 水解速度 —— pH值決定 ? pH值與反應(yīng)速度常數(shù)的關(guān)系 ? K=K0+KH+[H+]+KOH[OH] pH值低 [H+] 》 [OH] 由 [H+]催化： K=KH+[H+] logK=logKH+pH pH值高： [H+] 《 [OH] 由 [OH]催化： KW=[H+] * [OH] K=KOH[OH] = KOH* KW/[H+] LogK=log KOH+pHpKW logK=logKOH+pHpKW ? logK 與 pH 作圖(pH速度圖 ): 測定法：不同的標(biāo)準(zhǔn) pH溶液 中 （ 定溫條件 ） 測 定各自的速度常數(shù) K， 計(jì)算 pHm。 確定最穩(wěn)定 pHm: 穩(wěn)定性 溶解度 藥 效 ????HOHkKp K wp Hm l o g2121pHm(最穩(wěn)定 pH)的計(jì)算方法： 離子強(qiáng)度的影響： 溶液的離子強(qiáng)度： 為了調(diào) pH溶液中加入鹽 ， 如緩沖液等 。故離子強(qiáng)度影響藥物的降解速度 。 )(21 2222211 nnzczczc ???? ???c:濃度 z:離子價logK=logK0+離子強(qiáng)度對反應(yīng)速度的影響： μ1/2 (1):zAzB=+, μ K (2): zAzB=0, μ K 不變 (3): zAzB=, μ K 1) 藥物離子帶負(fù)電 ， 受 [OH] 催化 ， 加入鹽使 溶液離子強(qiáng)度增加
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