【文章內(nèi)容簡介】 平行測定后續(xù)的時間點，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復進行穩(wěn)定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數(shù)據(jù)。根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑有效期標準的可接受限度。因為有效期標準的限度是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以有效期標準與放行標準存在一定的差異是合理的。如，放行標準與有效期標準中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關(guān)系的論證結(jié)果確定的。無論放行標準與有效期標準中抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進行初步的穩(wěn)定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以確認目標有效期時抑菌劑的功效。（一）光穩(wěn)定性試驗制劑應(yīng)完全暴露進行光穩(wěn)定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止?？刹捎萌魏屋敵鱿嗨朴贒65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試2個批次的樣品進行試驗。有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應(yīng)證明其使用時的光穩(wěn)定性試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進行光穩(wěn)定性試驗。（二）放置條件通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報注冊批次在長期試驗開始和結(jié)束時，均應(yīng)進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗，該試驗作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環(huán)是先于20～10℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。加速及長期試驗的放置條件研究項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗25℃177。2℃/60%RH177。5%RH或30℃177。2℃/65%RH177。5%RH新制劑12個月仿制制劑6個月中間試驗30℃177。2℃/65%RH177。5%RH6個月加速試驗40℃177。2℃/75%RH177。5%RH6個月加速試驗的放置條件為40℃177。2℃/75%RH177。5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點，或2月。如在25℃177。2℃/60%RH177。5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃177。2℃/65%RH177。5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、12月）。制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：%，或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定。、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標準的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：；。如長期試驗的放置條件為30℃177。2℃/65%RH177。5%RH，則無需進行中間條件試驗。長期試驗的放置條件通常為25℃177。2℃/60%RH177。5%RH或30℃177。2℃/65%RH177。5%RH；考察時間點應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個月的制劑，檢測頻率一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學、生物學和微生物學穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進行試驗，并應(yīng)說明所建方法的合理性。研究項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗25℃177。2℃/40%RH177。5%RH或30℃177。2℃/35%RH177。5%RH新制劑12個月仿制制劑6個月中間試驗30℃177。2℃/ 65%RH177。5%RH6個月加速試驗40℃177。2℃/不超過（NMT）25%RH6個月長期試驗是在25℃177。2℃/40%RH177。5%RH或是在30℃177。2℃/35%RH177。5%RH條件下進行，由研究者自行決定。如果以30℃177。2℃/35%RH177。5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。如果在25℃177。2℃/40%RH177。5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。另外，也可以采用另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩(wěn)定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。失水測定方法實例：對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失