【正文】 （二）申報資料的格式要求 統(tǒng)一用 A4 幅面紙張打印或復印，字號一。文字使用中文簡化字，術語、符號等應使用醫(yī)學或有關標準的規(guī)范化用語。 2．科學與合理的原則 ：化學制劑申報資料的撰寫應體現(xiàn)?科學與合理?的原則，重點突出反映化學制劑安全性、有效性、質量可控性的相關內(nèi)容及數(shù)據(jù)。其目的是指導注冊申請人系統(tǒng)整理總結試驗數(shù)據(jù)及資料，按規(guī)定格式撰寫申報資料，使其邏輯清楚，結構合理，重點突出，以便對申報品種進行綜合分析與評價，得出科學、客觀的結論。 （ 11）臨床試驗的質量控制與質量保證 包括試驗相關的倫理學，試驗監(jiān)查措施，試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施，各方承擔的職責及其他有關規(guī)定等。 （ 9）統(tǒng)計分析 包括統(tǒng)計分析方法及統(tǒng)計指標。 （ 7）療效評定標準 應根據(jù)試驗目的選擇最新、公認的療效評定標準，包括疾病療效評定標準、證候療效評定標準及標準來 源等。 ④療效指標 主要療效指標。注意加強對毒性靶器官不良反應的觀察。 ③安全性指標 試驗過程中出現(xiàn)的不良事件。 （ 6）觀測指標 ①人口學資料 包括年齡、性別、種族、身高、體重、健康史、用藥史、患病史等。試驗用制劑的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件。 ③病例排除標準 制訂排除標準，應根據(jù)試驗目的，考慮年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、用藥史、家族史、鑒別診斷等方面的因素要求。 ②病例納入標準 入選標準必須與臨床試驗的目的相符合，包括疾病的診斷標準、證候診斷標準，入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求；其他相關的標準，如年齡、性別等。 癥狀體征量化標準：為使觀察指標客觀化，癥狀體征需分級量化。 中醫(yī)證候診斷標準的內(nèi)容一般應包括主癥和次癥，主癥和次癥宜分別列出。 證候診斷標準：中醫(yī)證候診斷標準應參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一 標準制定。診斷標準原則上要公認、先進、可行，并注明西醫(yī)診斷標準的名稱、來源等。 （ 3）受試病例選擇 ①診斷標準 疾病診斷標準：疾病西醫(yī)診斷標準應采用國際、國內(nèi)普遍接受的診斷標準，或權威性機構頒布、權威性教科書診斷標準。陽性對照藥一般采用已上市的、功能相同或類似且療效公認的中成藥。 ③對照 對照方法包括陽性藥物對照、空白對照、安慰劑對照。 （ 2）臨床試驗設計的基本方法 ①隨機化 臨床試驗的隨機化主要包括分組隨機和試驗順序隨機，常采用分層、分段隨機化方法。一般臨床試驗目的應與藥效學實驗結果相適應，而臨床前的毒理學試驗的支持是確定試 驗目的的必要前提。 ②參照臨床前的藥效學、毒理學試驗結果。 ②一個臨床試驗設計一般確定一個主要試驗目的，根據(jù)試驗需要有時可設計次要試驗目的。 備案的臨床研究方案將作為審評的依據(jù)，研究者應嚴格按備案的臨床研究方案開展臨床研究，若研究過程中對研究方案進行修改，需再次取得倫理委員會的審核批準，重新備 案后，方可按照新方案開始實施。 （即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發(fā)生變化的）的古代經(jīng)典名方制劑，經(jīng)典名方應經(jīng)過專家認定。 傳統(tǒng)中藥制劑是指以中醫(yī)藥理論為指導根據(jù)藥物的性味、歸經(jīng)，按?君臣佐使?的原則，選擇適當藥物組方，采用傳統(tǒng)工藝配制而成的制劑，其功能主治應使用中醫(yī)術語、中醫(yī)病名，主治病癥應體現(xiàn)中醫(yī)的辨證論治原則。制劑給藥途徑與原處方在臨床應用的給藥途徑一致。（按《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》要求， 60 例臨床）。 病歷可以為門診病歷或住院病歷，病歷應包含有疾病的治療過程，可用于評價藥物療效。 處方在本醫(yī)療機構具有 5 年（含 5 年）以上使用歷史應符合以下條件： 1）能夠提供在本醫(yī)療機構連續(xù)使用 5 年以上的文字性證明資料，如連續(xù) 5 年的臨床處方、市級以上科研課題批準證明及有關記錄、在公開報刊上發(fā)表的相關文章。 （二）免報臨床研究資料的條件及范圍 。 臨床試驗 應當在批準后 1 年內(nèi)實施，逾期未實施的，原批準文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。 中藥制劑的臨床研究，應當在獲得《醫(yī)療機構制劑臨床研究批件》后，取得受試者知情同意書以及倫理委員會的同意，按照《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求實施。其目的是指導醫(yī)療機構制訂臨床研究計劃和方案，規(guī)范臨床研究行為，真實客觀地獲得中藥制劑 安全性、有效性的數(shù)據(jù)及結論；明確免報臨床研究資料的條件及范圍；為中藥制劑臨床評價提供明確統(tǒng)一的研究技術要求。 其他安全性試驗可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關技術指導原則及有關技術要求。 根據(jù)長期毒性試驗結果，分析討論需在臨床、 質量可控性研究中注意的問題。 應重視對動物中毒或死亡原因的分析，注意觀察毒性反應出現(xiàn)的時間和恢復的時間及動物的死亡時間。結果應以清楚、準確的方式來表示。在試驗期間，對瀕死或死亡動物應及時檢查并分析原因。當給藥期限較長時，應根據(jù)受試物的特點選擇合適的時間進行中期階段性的檢測。大鼠體重應雌雄分開進行計算。此外，試驗動物相關指標的歷史數(shù)據(jù)在長期毒性試驗中也具有重要的參考意義。 ⑦觀察指標的時間和次數(shù) 應根據(jù)試驗期限的長短和受試物的特點而確定試驗期間觀察指標的時間和次數(shù)，原則上應盡早、及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性反應。 病理指標應盡量檢測多臟器，但如有合理的理由說明所申報的中藥制劑有一定的安全性，所檢查的臟器和組織可減少為：心、肝、脾、肺、腎 、腦、胃、小腸、大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結、膀胱、睪丸、附睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺及給藥局部組織等。如發(fā)現(xiàn)有異常變化，應附有相應的組織病理學照片。應注意對臟器和組織的標本取材保存。當所用動物為嚙齒類動物時，應對高劑量組和對照組的器官和組織進行組織病理學檢查，如 果高劑量組出現(xiàn)組織病理學變化時，更低劑量組也應進行組織病理學檢查以確定劑量 反應關系。 血液生化學指標： 血液生化學指標應觀察天門冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇等。 ⑥觀察指標 一般狀況觀察： 在試驗期間，應觀察動物外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、 攝食量、體重、給藥局部反應。 若受試物在飲食或飲水中給予時，應能充分保證受試物的均一性、穩(wěn)定性和定量攝入，提供相關的檢測報告，并應根據(jù)動物生長和體重的變化情況而調整在飲食或水中的劑量。高劑量組原則上應使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應，甚至可引起少量動物死亡（對于毒性較小的中藥，可盡量采用最大給藥量）。 ⑤給藥劑量 一般情況下，至少應設 3個劑量組和溶媒或賦形劑對照組，必要時還需設立空白對照組和 /或陽性對照組。當臨床適應癥有若干項的，應按照臨床最長療程的臨床適應癥來確定長期毒性試驗的給藥期限。 ④給藥期限 長期毒性試驗給藥期限的長短，通常與擬定的臨床療程長短、臨床適應癥、用藥人群相關， 應充分考慮預期臨床的實際療程 。試驗周期長（ 3 個月或以上）者，也可采取每周給藥 6 天。如選擇其他的給藥途徑，應說明理由。一般大鼠可為雌、雄各 10? 30 只。一般情況下，大鼠為 6? 9 周齡。當臨床擬用于單性別時，可采用相應性別的動物。 長期毒性試驗一般選擇健康、體重均勻的動物，雌性應未孕。其主要目的應包括以下 5個方面：預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、劑量 反應和時間 反應關系、可逆性等；推測受試物重復給藥的臨床毒性靶器 官或靶組織；預測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍；提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標；為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考信息。 應根據(jù)急性毒性試驗結果，提示在其他安全性試驗、臨床試驗、質量控制方面應注意的問題；同時，結合其他安全性試驗、有效性試驗及質量可控性試驗結果權衡利弊，分析受試物的開發(fā)前景。 根據(jù)不同劑量組各種毒性反應及發(fā)生率、動物死亡情況等，確定動物對受試物的毒性反應的性質與強度。如組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)有異常變化，應附有相應的組織病理學照片。 判斷出現(xiàn)的各種反應可能涉及的組織、器官或系統(tǒng)等。根據(jù)觀察結果歸納分析，考察每種反應的劑量 反應及時間 反應關系。對瀕死及死亡動物應及時進行大體解剖，其他動物在觀察期結束后進行大體解剖，當發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質地等改變時，則對改變的器官進行組織病理學檢查。觀察的間隔和頻率應適當，以便能觀察到毒性反應出現(xiàn)的時間及其恢復時間、動物死亡時間等。 ④給藥容量 經(jīng)口給藥，大鼠給藥容量一般每次不超過 20ml/kg，小鼠一般每次不超過40ml/kg；其他動物及給藥途徑的給藥容量可參考相關文獻及根據(jù)實際情況確定。 ③給藥途徑 一般應與擬臨床給藥途徑一致，如不采用擬臨床途徑給藥，必須充分說明理由。 動物初始體重不應超過或低于平均體重的 20％。 通常采用 健康成年動物進行試驗。動物數(shù)應符合試驗方法及其結果分析評價的需要。 ①實驗動物 一般采用 1～ 2 種種屬的實驗動物進行，推薦使用小鼠或大鼠，雌雄各半，如臨床為單性別用藥，則可采用相對應的單一性別的動物。其主要目的可以概括為以下 5個方面：了解受試藥急性毒性的強度、為藥效學研究提供劑量參考、為臨床毒副反應的監(jiān)測及解救提 供參考依據(jù)、為長期毒性、蓄積毒性試驗選擇劑量提供依據(jù)以及用于質量控制等。 （ 7）討論 對結論應有簡略的討論 ，簡要說明檢測指標與疾病的關系，初步闡明藥物的作用特點。 （ 5）統(tǒng)計學處理 所有結果均應選擇適宜的統(tǒng)計學方法進行分析，并科學表述。必要時須設正常對照組。應圍繞制劑的臨床適應癥選擇最具代表性的 2 個（含 2 個）以上動物模型，對制劑的藥效進行評價。 （ 2） 動物模型 藥效學評價盡量采用整體動物實驗 ，盡量采用與擬 治疾病相似或相近的成熟中醫(yī)?證候?模型或疾病模型；如缺乏成熟的中醫(yī)?證候?動物模型或疾病模型，則可通過觀察藥物的相近?功能（藥理作用）?來評價藥效。 （ 1）實驗 動物 大鼠、小鼠應為清潔級以上的實驗動物，家兔及豚鼠等動物應為普通級及以上動物。藥效學評價的方法應該遵照公認的或經(jīng)驗證后的方法、模型。 （ 3）處方中的藥味用量超過藥品標準規(guī)定的。 （ 1）處方組成含有法定標準中標識有毒性或現(xiàn)代毒理學證明有毒性的藥材。 6．根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發(fā)生變化的），可免報主要藥效學資料。 5．外用藥制劑應提供皮膚過敏性試驗和刺激性試驗資料，但申報的外制劑符合以上 1.(2),且提供的 100 例病歷中有對皮膚過敏情況的觀察。 3．皮膚刺激性、皮膚過敏性以及皮膚急性毒性試驗結果未見明顯毒性反應的外用制劑，可免報長期毒性試驗。（ 3）利用傳統(tǒng)工藝配制的古代經(jīng)典名方制劑，經(jīng)典名方應經(jīng)過專家認定。 傳統(tǒng)中藥制劑是指以中醫(yī)藥理論為指導根據(jù)藥物的性味、歸經(jīng)，按?君臣佐使?的原則，選擇適當藥物組方，采用傳統(tǒng)工藝配制而成的制劑，其功能主治應使用中醫(yī)術語、中醫(yī)病名，主治病癥應體現(xiàn)中醫(yī)的辨證論治原則。制劑給藥途徑與原處方在臨床應用的給藥途徑一致。（按《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》要求， 60 例臨床）。 2）提供 100 例以上（含 100 例）相對完整的臨床病歷 病歷可以為門診病歷或住院病歷，病歷應包含有疾病的治療過程，可用于評價藥物療效。 、毒理研究條件，可免報注冊申報資料 1 1 15 （ 1）已有同品種獲得制劑批準文號的中藥制劑。研究內(nèi)容應以能夠科學、合理、充分地評價 制劑的臨床前有效性與安全性為原則。 中藥制劑情況復雜，本指導原則不可能涵蓋中藥制劑臨床前藥效學與安全性研究的全部實際情況，在進行研究時，應遵循?具體問題具體分析?的原則。對照藥物原則上應采用已上市的、適應癥相同或類似且療效公認的藥物。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進行試驗。 所有參加研究的人員必須接受過相關領域的正規(guī)訓練，其項目負責人必須是相關專業(yè)領域的副高職稱及以上的人員。 應與實驗動物級別相應的實驗環(huán)境。 研究機構必須是已在國內(nèi)外相關機構注冊（或備案）、從事藥品安全性、有效性評價的具有法人資格的機構。其目的是指導醫(yī)療機構進行中藥制劑的臨床前藥效學與安全性研究，明確免報該項研究資料的條件及范圍，為中藥制劑臨床前有效性、安全性評價提供明確統(tǒng)一的研究技術要求。 ，做出結論。 ，一般應以表格方式提交，并附相應的圖譜和照片。應明確包裝 /密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。 （六）穩(wěn)定性試驗報告的內(nèi)容 穩(wěn)定性試驗報告的內(nèi)容通常應包括以下內(nèi)容： 、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn) 量、配制單位、配制日期和每個考察時間點的日期。長期試驗考察結果與 0 月比較無明顯變化，且指標成分的含量改變小于 20%，可根據(jù)實際考察時間確定有效期。 表 2 穩(wěn)定性試驗各劑型考察項目表 劑型 穩(wěn)定性考察項目 丸劑 性狀、鑒別、溶散時限、水分、含量測定、微生物限度檢查 散劑 性狀、鑒別、外觀均勻度、水分、粒度、含量測定、無菌（用于燒 傷或嚴重創(chuàng)傷的外用散劑）、微生物限度檢查 顆粒劑 性狀（吸潮、軟化）、鑒別、水分、溶化性、粒度、含量測定、微生物限度檢查 片劑 性狀、鑒別、硬度、崩解時限、發(fā)泡量（陰道泡騰片）、含量測定、微生物限度檢查 煎膏劑 性狀（反砂、分層）、鑒別、相對密度、不溶物、含量測定、微生物限度檢查 膠劑 性狀、鑒別、水分、含量測定、微生物限度檢查