【正文】 生長(zhǎng)。因而抗菌藥物需要持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間保持藥物濃度大于MIC濃度，才能殺滅細(xì)菌。這類(lèi)抗菌藥物的PK/PD參數(shù)為T(mén)MIC，其高于MIC或MBC的時(shí)程，隨致病菌敏感性不同有所差異。TMIC時(shí)間應(yīng)至少是每次給藥間隔時(shí)間的40～50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。9．濃度依賴(lài)性抗菌藥：本類(lèi)抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，通常均具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。體外抗菌試驗(yàn)、動(dòng)物感染模型與人體試驗(yàn)均顯示其PK/PD 模型的參數(shù)為Cmax/MIC與AUC24/MIC。研究結(jié)果表明，AUC24/MIC＞35時(shí)，就能有效清除革蘭氏陽(yáng)性球菌，但當(dāng)AUC24/MIC＞100時(shí)，產(chǎn)生耐藥性的菌株就會(huì)減少許多。10．定植（Colonization）：在沒(méi)有感染癥狀和體征的患者中培養(yǎng)出微生物。 五、參考文獻(xiàn): Guidance For Industry: Developing Antimicrobial Drugs—General Considerations For .：Guidance For Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of Antiinfective Drugs . ,David ,and Calvin . General Guidelins For the Clinical Evaluation of AntiInfective Drug Products. Clinical Infectious Disease 1992；15（Suppl）:S532.. 抗菌薬臨床評(píng)価のガイドライン.,19980825. E8: General Considerations For Clinical Trials 1997 E9: Statistical Principles For clinical Trials 1998:化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2005年7月9..EMEA: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial ，.12．. .13．Caroline Smitha, Carol Burleyb*, Mick Iresonc, Tony Johnsond, Debbie Jordane, Sidonie Knight f,.Trevor Masong, Dan Masseyh, Julie Mossf and Keith Williamsa. .Clinical trials of antibacterial agents: a practical guide to design and analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1998) 41, 467–480六、起草說(shuō)明目前，我國(guó)正在執(zhí)行的抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則是1988年由衛(wèi)生部組織起草頒布的。這份指導(dǎo)原則在一定的歷史階段曾在指導(dǎo)我國(guó)抗菌藥物的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮了重要作用。但隨著時(shí)間的進(jìn)展、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)水平的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)的多次修訂，需要對(duì)該指導(dǎo)原則進(jìn)行進(jìn)一步的完善，以使其更加適應(yīng)我國(guó)抗菌藥物現(xiàn)實(shí)發(fā)展的需要。本指導(dǎo)原則主要適用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，局部用藥新抗菌藥物的臨床試驗(yàn)也可參照?qǐng)?zhí)行。在起草本指導(dǎo)原則時(shí)，具體有以下考慮。1．本次指導(dǎo)原則是在保持我國(guó)1988年《抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》先進(jìn)性的同時(shí)，參考了美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)的現(xiàn)行指導(dǎo)原則，并結(jié)合國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀和審評(píng)工作中的具體問(wèn)題而起草的。指導(dǎo)思想是力求使之符合中國(guó)國(guó)情、具有充分的可操作性，同時(shí)具有一定的前瞻性。因?yàn)槲覈?guó)目前在抗菌藥物的臨床試驗(yàn)方法和手段上和國(guó)際上并無(wú)太大差距，因此總體上可以按照國(guó)際慣例來(lái)要求。這有利于提高國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)量，使之盡快與國(guó)際接軌，也為我國(guó)抗菌藥物走向世界打下基礎(chǔ)。 2．本指導(dǎo)原則以體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和綜合性為總體思路，基本內(nèi)容分“概述”、“臨床試驗(yàn)前提”、“臨床試驗(yàn)基本要求”三大部分，力求引導(dǎo)國(guó)內(nèi)研發(fā)人員正確看待抗菌藥物臨床試驗(yàn)的地位和作用，要解決“為什么”和“怎么做”的問(wèn)題。3．在“概述”部分介紹了抗菌藥物的定義、特點(diǎn)和抗菌藥物臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)等方面的內(nèi)容，目的是為了闡明抗菌藥物及抗菌藥物臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，為后續(xù)內(nèi)容作鋪墊。4．為了體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性，本指導(dǎo)原則單獨(dú)設(shè)置了“臨床試驗(yàn)前提”一項(xiàng)內(nèi)容，主要介紹了藥學(xué)、藥理毒理以及微生物學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容。因?yàn)檫@些研究與臨床試驗(yàn)是緊密相關(guān)的，所以應(yīng)當(dāng)充分考慮到這些因素對(duì)臨床試驗(yàn)的影響?？紤]到藥學(xué)、藥理毒理等內(nèi)容均是一些共性要求，為避免與其他相關(guān)指導(dǎo)原則重復(fù)，此部分僅簡(jiǎn)單地一帶而過(guò)。微生物學(xué)研究是抗菌藥物研發(fā)過(guò)程中最突出的特點(diǎn)和最重要的研究?jī)?nèi)容之一，可為臨床試驗(yàn)提供極具價(jià)值的重要信息，鑒于該項(xiàng)研究的重要性，因此指導(dǎo)原則對(duì)該部分內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。5．“臨床試驗(yàn)基本要求”是本指導(dǎo)原則最主要的內(nèi)容。為了體現(xiàn)臨床各項(xiàng)試驗(yàn)的完整性和關(guān)聯(lián)性，并考慮到有些試驗(yàn)項(xiàng)目可能會(huì)根據(jù)實(shí)際情況交叉進(jìn)行。因此，該部分內(nèi)容總體上沒(méi)有根據(jù)臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的分期進(jìn)行撰寫(xiě)，而是按照具體的試驗(yàn)項(xiàng)目闡述（如藥代動(dòng)力學(xué)研究）。6．考慮到目前我國(guó)尚無(wú)臨床試驗(yàn)的總體指導(dǎo)原則，為保證本指導(dǎo)原則的完整性，“臨床試驗(yàn)基本要求”包括了人體耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)等內(nèi)容。因我國(guó)目前尚無(wú)人體耐受性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，故按目前常規(guī)和通用的試驗(yàn)方法對(duì)該部分進(jìn)行了稍詳細(xì)的闡述。藥代動(dòng)力學(xué)在我國(guó)已有相關(guān)指導(dǎo)原則，為避免贅述，其中與以往指導(dǎo)原則（如化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）有重復(fù)的地方均簡(jiǎn)單帶過(guò)（如“詳見(jiàn)指導(dǎo)原則”）。臨床試驗(yàn)中人體初始劑量的確定原來(lái)一直以動(dòng)物L(fēng)D50進(jìn)行換算，本指導(dǎo)原則根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展和FDA指導(dǎo)原則為依據(jù)，引入了 “最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量”（no observed adverse effect levels, NOAELs）的概念，并簡(jiǎn)單介紹了由其推導(dǎo)人體初始劑量的方法，以供參考。7．PK/PD研究是抗菌藥物臨床試驗(yàn)中的重要內(nèi)容，是抗菌藥物有特色的研究之一，對(duì)于臨床方案的確定有極其重要的價(jià)值?！芭R床試驗(yàn)基本要求”中專(zhuān)門(mén)有一章節(jié)對(duì)其進(jìn)行了闡述。但因目前尚無(wú)統(tǒng)一的PK/PD研究方法和要求，這方面可能需要結(jié)合藥物具體特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究。故此部分主要涉及一些概念性的內(nèi)容，旨在讓研究者理解在進(jìn)行抗菌藥物臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)當(dāng)充分了解其PK/PD特點(diǎn)。8．“探索和確證臨床試驗(yàn)”是“臨床試驗(yàn)基本要求”中最重要的部分，撰寫(xiě)思路為即要闡述完整的臨床試驗(yàn)應(yīng)如何進(jìn)行，也要體現(xiàn)抗菌藥物的特點(diǎn)。主要分為試驗(yàn)?zāi)康呐c內(nèi)容、細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)要求幾個(gè)部分。 細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查是抗菌藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的重要內(nèi)容，也是抗菌藥物有別于其他藥物的獨(dú)特之處，因此對(duì)該部分內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，如標(biāo)本的采集和運(yùn)送、細(xì)菌分離和鑒定等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)重點(diǎn)闡述了抗菌譜的選擇、病種的選擇、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)等具體與抗菌藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)計(jì)內(nèi)容。9．病種選擇和確定依據(jù)主要參照目前國(guó)際上的共同認(rèn)知，一般應(yīng)以“特定部位的由特定病原體導(dǎo)致的感染”為依據(jù)，原來(lái)寬泛的、一般性的陳述（如下呼吸道感染）不再被認(rèn)可。也希望借此讓研發(fā)者充分理解臨床試驗(yàn)中概念清晰和分類(lèi)明確的病種選擇是后續(xù)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥確定的依據(jù)，此點(diǎn)對(duì)抗菌藥物尤其重要。10．入選標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于“細(xì)菌培養(yǎng)”是否應(yīng)有相關(guān)要求（1988年指導(dǎo)原則中，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為至少80％）是本指導(dǎo)原則中爭(zhēng)議最大的問(wèn)題。通過(guò)對(duì)國(guó)外指導(dǎo)原則的仔細(xì)研讀，并結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的實(shí)際操作和具體審評(píng)實(shí)踐，認(rèn)為：①細(xì)菌感染性疾病非常復(fù)雜，涉及人體多個(gè)系統(tǒng)和組織。而各特定位點(diǎn)的實(shí)際感染情況互不相同，甚至差異很大。所以，作為總體的抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，不宜對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率提出統(tǒng)一的要求。②國(guó)外（如美國(guó)FDA）抗菌藥物指導(dǎo)原則總論中，并未對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率提出明確的要求，但在各分論中卻有不相同的敘述，如單純性淋?。好恳蝗脒x病例必須都有淋球菌感染的證據(jù)；復(fù)雜性皮膚感染：可評(píng)估的有微生物學(xué)證據(jù)的病例至少要達(dá)到70％；慢性支氣管炎急性加重：對(duì)細(xì)菌學(xué)證據(jù)未提出明確要求，但仍強(qiáng)調(diào)對(duì)每一受試者均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行微生物學(xué)研究。由上可知，國(guó)外對(duì)不同的細(xì)菌感染性疾病，入選病例時(shí)對(duì)其細(xì)菌培養(yǎng)的要求并不一致。③實(shí)際上，對(duì)于某些感染性疾病，由于采樣的困難、定植細(xì)菌的污染以及細(xì)菌培養(yǎng)方法學(xué)上可能的誤差，基于倫理學(xué)和其他方面的一些考慮，在病例入選時(shí)也可以借助癥狀和體癥的判斷以及其他一些輔助診斷方法，如X線(xiàn)、內(nèi)窺鏡檢查等。④我國(guó)1988年指導(dǎo)原則將細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率定為80％，此要求過(guò)于籠統(tǒng)，缺乏針對(duì)性，應(yīng)根據(jù)臨床適應(yīng)癥的特點(diǎn)和實(shí)際操作的可行性進(jìn)行具體確定。⑤此外，如果某些感染性疾病在臨床上達(dá)不到80％的細(xì)菌學(xué)診斷陽(yáng)性率，但入選病例時(shí)為了滿(mǎn)足這個(gè)條件，會(huì)導(dǎo)致選擇性地排除受試者的問(wèn)題。這將會(huì)對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)帶來(lái)偏倚。⑥但同時(shí)也認(rèn)識(shí)到，細(xì)菌學(xué)證據(jù)對(duì)于抗菌藥物療效的判定有著無(wú)法替代的作用。因此，經(jīng)反復(fù)推敲，在本指導(dǎo)原則入選標(biāo)準(zhǔn)中采用的敘述為“根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)”，試圖給臨床入選病例開(kāi)一個(gè)口子，使之更加符合客觀規(guī)律。⑦盡管本指導(dǎo)原則在病例入選時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率未提出明確的要求，但在其他相關(guān)部分（如療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中）專(zhuān)門(mén)就細(xì)菌學(xué)療效進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，認(rèn)為所有抗菌藥物適應(yīng)癥的確定都應(yīng)該有滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的細(xì)菌學(xué)證據(jù)，并應(yīng)當(dāng)對(duì)有細(xì)菌學(xué)證據(jù)的受試人群專(zhuān)門(mén)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。⑧鑒于細(xì)菌感染性疾病的復(fù)雜性，建議在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，繼續(xù)制訂細(xì)菌感染性疾病各分論的相關(guān)指導(dǎo)原則，以進(jìn)一步有針對(duì)性地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)抗菌藥物的研發(fā)。10．為了讓研究者更加清楚抗菌藥物臨床試驗(yàn)的目的，進(jìn)行有針對(duì)性的試驗(yàn)?！芭R床試驗(yàn)”部分專(zhuān)門(mén)對(duì)“評(píng)價(jià)要求”也進(jìn)行了闡述，認(rèn)為：“抗菌藥物的療效評(píng)定應(yīng)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和聯(lián)合療效評(píng)定三個(gè)方面進(jìn)行，并綜合考慮”。11．根據(jù)國(guó)際慣例和統(tǒng)計(jì)學(xué)需要，本指導(dǎo)原則將臨床療效評(píng)定分“治愈”和“無(wú)效”二級(jí)，這與目前國(guó)內(nèi)常用的四級(jí)評(píng)定方式差異較大。考慮到國(guó)內(nèi)的現(xiàn)實(shí)狀況，增加了一些文字上的說(shuō)明如下：臨床治療反應(yīng)雖然分為臨床治愈（clinical cured）、臨床改善(clinical improved)、 臨床無(wú)效(clinical failed)和臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)四種，但對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)結(jié)束后隨訪(fǎng)時(shí)療效結(jié)果的判定，一般分為臨床治愈和臨床無(wú)效二種。臨床治療反應(yīng)中的臨床改善主要用于決定患者是否繼續(xù)目前的治療或是調(diào)整治療方案，如果要用于臨床療效的結(jié)果評(píng)價(jià)，應(yīng)當(dāng)在制訂方案時(shí)有明確量化的定義，達(dá)到一定程度可歸入治愈，否則應(yīng)歸入無(wú)效。對(duì)于臨床治療反應(yīng)中的臨床復(fù)發(fā)，在藥物臨床試驗(yàn)的療效判定中分兩種情況，如果患者在治療結(jié)束后隨訪(fǎng)前出現(xiàn)癥狀體癥的惡化或重現(xiàn)（臨床復(fù)發(fā)），則認(rèn)為是臨床無(wú)效；如果患者在治療結(jié)束隨訪(fǎng)后出現(xiàn)癥狀體癥的惡化或重現(xiàn)（臨床復(fù)發(fā)），則認(rèn)為是臨床治愈。12．考慮到抗菌藥物的具體特點(diǎn)，“臨床試驗(yàn)基本要求”部分對(duì)藥物相互作用研究進(jìn)行了單獨(dú)的敘述。限于篇幅情況，同時(shí)也因?yàn)閲?guó)內(nèi)對(duì)該項(xiàng)研究的經(jīng)驗(yàn)也有限，確無(wú)明確定論，故未進(jìn)行詳細(xì)闡述。研發(fā)者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)的研究，并建議在今后條件成熟時(shí)，針對(duì)該問(wèn)題起草一專(zhuān)門(mén)指導(dǎo)原則。13．臨床試驗(yàn)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)密切相關(guān)，因此本指導(dǎo)原則最后還對(duì)說(shuō)明書(shū)的相關(guān)問(wèn)題單獨(dú)進(jìn)行了闡述。說(shuō)明書(shū)中的重點(diǎn)內(nèi)容是適應(yīng)癥的定位問(wèn)題，因以往我國(guó)對(duì)抗菌藥物適應(yīng)癥的定位比較模糊（如下呼吸道感染），不利于抗菌藥物的臨床應(yīng)用。本指導(dǎo)原則建議參考目前國(guó)際上的共同認(rèn)知，采用明晰的概念，一般應(yīng)以“特定部位的由特定病原體導(dǎo)致的感染”進(jìn)行敘述。適應(yīng)癥的確定應(yīng)有確鑿的臨床試驗(yàn)證據(jù)，參考FDA指導(dǎo)原則要求，認(rèn)為：“納入說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥必須滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件：其一是這種細(xì)菌應(yīng)為某病種的病原菌，臨床治愈的病例數(shù)至少應(yīng)占該病種觀察例數(shù)的10％（或≥10例）；其二是該臨床治愈的病例的細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除”。14．需要強(qiáng)調(diào)的是，抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可能存在諸多難以預(yù)料的問(wèn)題，研究者應(yīng)當(dāng)本著遵循藥物研發(fā)客觀規(guī)律的原則，具體問(wèn)題具體分析。由于多種原因，本指導(dǎo)原則仍有很多不完善的地方，希望通過(guò)方方面面的反饋意見(jiàn)，使抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的編撰工作進(jìn)一步深入。46 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