【導讀】-1- 膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅蟻膁芄蒈罿膀莆蚃裊腿蒈蒆螁膈膈蟻蚇裊芀蒄薃襖莂蝕袂袃肂蒂袈袂芄螈螄袁莇薁蝕袁葿莄罿袀腿蕿裊衿芁莂螁羈莃薇蚇羇肅莀薃羆膅薆羈羅莈莈袇羅蒀蚄螃羄膀蕆蠆羃節(jié)螞薅莄蒅襖肁肄蟻螀肀膆蒃蚆聿羋蠆薂聿蒁蒂羀肈膀莄袆肇芃薀螂肆蒞莃蚈肅肅薈薄膄膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅蟻膁芄蒈罿膀莆蚃裊腿蒈蒆螁膈膈蟻蚇裊芀蒄薃襖莂蝕袂袃肂蒂袈袂芄螈螄袁莇薁蝕袁葿莄罿袀腿蕿裊衿芁莂螁羈莃薇蚇羇肅莀薃羆膅薆羈羅莈莈袇羅蒀蚄螃羄膀蕆蠆羃節(jié)螞薅莄蒅襖肁肄蟻螀肀膆蒃蚆聿羋蠆薂聿蒁蒂羀肈膀莄袆肇芃薀螂肆蒞莃蚈肅肅薈薄膄膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅蟻膁芄蒈罿膀莆蚃裊腿蒈蒆螁膈膈蟻蚇裊芀蒄薃襖莂蝕袂袃肂蒂袈袂芄螈螄袁莇薁蝕袁葿莄罿袀腿蕿裊衿芁莂螁羈莃薇蚇羇肅莀薃羆膅薆羈羅莈莈袇羅蒀蚄螃羄膀蕆蠆羃節(jié)螞薅莄蒅襖肁肄蟻螀肀膆蒃蚆聿羋蠆薂聿蒁蒂羀肈膀莄袆肇芃薀螂肆蒞莃蚈肅肅薈薄膄膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅

　　

【正文】 體征的觀察時間點為用藥前、治療期間、治療結束時（用藥結束后 24小時內(nèi)）和隨訪期間。 上述常規(guī)實驗室檢查在給藥前、后各測一次。也可根據(jù)病情需要，隨時增加測定次數(shù)。 特殊檢查應根據(jù)需要確定檢查時間。 需要強 調(diào)的是療程結束后，必須進行隨訪，以便評價藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應。隨訪 時間選擇應該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動力學特征。對于多數(shù)半衰期短的藥物而言， 隨訪 應該安排在治療完成后數(shù)日內(nèi)進行。如果藥物的半衰期長，治愈隨訪應該安排在治療完成后多于 1周或者 2周內(nèi)進行。對于可能有遠期安 21 全性問題的藥物，必須相應延長隨訪期，以最大程度地保護受試者的利益。 ②細菌學檢查 用藥前及用藥結束后應進行細菌培養(yǎng)，以便了解細菌清除情況。必要時，在隨訪期也應進行細菌培養(yǎng)，以便確定是否有復燃等 。 各中心對其所得到的臨床分離株先進行紙片法藥敏測定，并保管細菌至臨床試驗結束后由中心實驗室統(tǒng)一進行鑒定和 MIC測定。 藥敏紙片的材料和實驗方法必須符合標準要求。 （ 6）療效指標 抗菌藥物的療效應當根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）、影像學和實驗室檢查指標等非微生物學指標、微生物學指標或其他恰當?shù)慕K點指標來判斷最終的結果。 對于自愈性疾病，需要認真評價癥狀和體征恢復的時限，以比較兩種方案的療效。對于慢性疾病，應當考慮對患者生活質(zhì)量進行特異性的評價。 抗菌藥物的療效指標如下： ①臨床療效指標 臨床療效指定為臨床治愈和臨床無效。臨床療效的客觀指標如下： Ⅰ .體溫 記錄的反應應當為每日最高體溫（ Tmax），必須說明體溫測量的部位和測量時判斷異常的臨界值。 評價臨床療效應當考慮 Tmax 恢復至正常范圍的時間以及治療期間和治療后體溫維持正常的時間長短。 Ⅱ .痰液 檢查痰液可 以提供有關呼吸道感染治療反應方面有用的半定量信息，應當采用事先制定的標準定期檢查痰的膿性，包括顏色、粘度和顯微鏡每個 100 倍視野下中性粒細胞的數(shù)量。氣管內(nèi)或氣管切開取樣時應當在病例報告表中注明。 Ⅲ .尿液 22 泌尿系統(tǒng)感染時，需要設置每日排尿的次數(shù)、每次尿量，排尿時伴隨的癥狀，尿液的性質(zhì)（如是否存在血尿、膿尿，尿液是否渾濁等）等指標。 Ⅳ .糞便 腸道感染時，需要設置反映每日排便次數(shù)以及排泄物性質(zhì)（例如顏色；有無粘液和血液；成形、半成形、液體）等的指標。 Ⅴ .皮膚感染部位 對于每一種類型的皮膚感染都應當設置特定的 指標，如攝影記錄等。 Ⅵ .其他項目 感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結合具體病種特點來確定特異性的項目。除了上述項目外，還應當考慮其他適宜能夠反映臨床療效的指標。 ②影像學和實驗室檢查指標 Ⅰ .影像學 應當使用影像學技術監(jiān)測某些感染患者的療效，應當提供相應疾病的拍攝條件。 Ⅱ .白細胞計數(shù)和分類 體液中白細胞（ WBC）計數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效。應當考慮使用不同年齡的正常值。 對于循環(huán)血液中的中性粒細胞增多和 /或未成熟型中性粒細胞數(shù)量增多的感染患者，中性粒細胞計數(shù)恢復和維持在正常范圍可作為提示臨床治 療有效的一個指標，但不允許單用中性粒細胞計數(shù)來定義好轉(zhuǎn)或復發(fā)，因為許多變量可以影響這些值。 Ⅲ .血沉和 C 反應蛋白 血沉和血清中 C 反應蛋白濃度是炎癥過程的標志物。對于部分因感染而接受治療（一般需要治療 4 周）并且沒有合并其他非感染性炎癥性疾?。ㄈ顼L濕性關節(jié)炎）的患者，連續(xù)測定任何一個指標對于監(jiān)測感染的恢復可能有幫助。 Ⅳ .其他炎癥標志物 可以使用的能夠反映臨床治療反應的其他標志物取決于感染的部位和感染的病原體。例如 23 有潛在使用價值的方法包括測定尿液中 WBC 或其標志物如白細胞酯酶；動脈血氣分析和 /或肺功能試驗；腦 脊液、關節(jié)液和其他正常情況下無菌的體液中系列細胞計數(shù)。 Ⅴ .病原微生物的非培養(yǎng)標志物 通過連續(xù)檢測血液或其他體液中抗原、核酸、或病原體特異性的其他生化標志物來證實抗感染藥物的效果，是提示臨床有療效的一個指標。例如測定隱球菌抗原、使用核酸探針測定軍團菌，以及（可能）使用聚合酶鏈反應。 ③微生物學指標 微生物指標是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一，包括微生物學治療反應、感染菌的清除、二重感染、復發(fā)、再燃和定植等。 雖然微生物標本的獲得是評價微生物治療反應的關鍵，但是，如果沒有合適的標本或收集這一標本會給患者帶 來明顯不適時，則不需要獲取治療后的標本培養(yǎng)。 Ⅰ .微生物檢查 微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的病種來確定。 Ⅱ .藥物敏感性測定 對臨床分離菌進行紙片法藥敏測定和 MIC 測定是藥物敏感性測定的重要內(nèi)容，敏感率和MIC50、 MIC90、幾何平均抑菌濃度以及范圍是其重要指標。 （ 7)安全性指標 安全性評價根據(jù)的是不良事件和治療前后實驗室結果的變化情況，因此，對于臨床試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查或其他特殊檢查，無論其程度是否嚴重以及與藥物是否有關，均應詳細記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過， 并隨訪至恢復正常或基線水平為止。 對于化學結構或其他藥理學特征與以往經(jīng)批準的藥物有相似之處的新藥，由于可以預期會發(fā)生某些類型的反應，因此應當特別地監(jiān)測這些反應。 當不良反應發(fā)生率低時可能難以發(fā)現(xiàn)，研究者應當警惕罕見的或未預期的不良反應的可能性。 24 在抗菌藥物臨床試驗中，應當記錄所有受試者的基礎血像。此外，所有受試者還應當進行常規(guī)尿液分析和一整套血清生化檢查，其中包括測定電解質(zhì)、血糖、血尿素氮 /尿素、肌酐、肝臟生化，必要時應當進行凝血功能檢查。其他安全性試驗指標取決于臨床前動物中毒理研究的結果、試驗藥物與已上市 的毒性特點已知的藥物的化學結構的相似性或以往的臨床經(jīng)驗。 對于安全性的觀察，其方法要具體反映臨床癥狀、體征和實驗室檢查情況的變化，要界定不良反應嚴重程度的標準。 （ 8）試驗的質(zhì)量控制 為了實現(xiàn)預期的試驗目的和目標，將任何有可能給試驗帶來偏倚的因素都控制到最低，保證試驗設計得以良好地實施，必須事先制訂詳細的試驗流程、試驗步驟和必要的控制措施等。同時，也要有充分的、及時的和適當?shù)谋O(jiān)察。 （ 9) 數(shù)據(jù)管理 抗菌藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)管理應符合一般規(guī)定，并滿足統(tǒng)計學的 要求。 4．評價要求 1)療效評價 感染性疾病的治療 應答表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復，影像學和實驗室檢查等非微生物學指標部分或完全恢復或改善，以及病原菌部分或完全清除。療效評價標準將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學特征，一般應從臨床療效、細菌學療效和綜合療效評定三個方面分別進行，并綜合考慮。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細菌的特征，可以僅對某一個或 /和兩個方面進行評價。 （ 1） 臨床療效 臨床療效是指對患者對治療反應的判斷，是基于比較患者基線和治療后隨訪時的癥狀、體征及影像學和實驗室檢查指標等非微生物學指標的基礎上做出的。對于癥狀、體癥的評價應包 25 括臨床醫(yī)師 和患者兩個方面的評價。 臨床療效分為臨床治愈和臨床無效。 在某些適應癥中，臨床改善也是療效分類的一種，而臨床復發(fā)情況的觀察對療效的最終判斷也非常重要。 具體如下： ①臨床治愈：患者在治療 結束 后隨訪時所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復正常，且影像學和實驗室檢查等非微生物學指標均已恢復正常； 實際情況下，在某些適應證中，治療結束后隨訪時可能會仍可觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學指標的異常。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎疾病，而不是提示活躍的感染，則也可認為是臨床治愈 。 ②臨床無效：患者在治療 結束 后隨訪時所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者 出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和 /或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。 對于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增加治療方案的患者仍應被劃為無效。 鑒于 患者可能因為對足夠療程的治療反應差而被劃為無效（療效無效），也可能因為不良事件而停藥和未接受足夠療程的治療而表現(xiàn)出對治療反應差（不良事件無效）而被劃為無效。因此，在研究報告的安全性分析部分以及安全性總結（ ISS， Integrated Summary of Safety） 中應包括因為不良事件而停藥的患者的分析和小結。 治療結束后隨訪時間點的確定應依據(jù)藥物藥代特點和目標適應癥特點進行。一般而言，治療結束后的隨訪時間應在試驗藥物的組織濃度低于預期病原體的 MICs值后的至少 7天時，因此，對于大多數(shù)抗菌藥物 治療結束后隨訪時間點 應在治療完成后的 7－ 14 天，對于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水平的藥物則應在治療完成后的 14－ 21天。 長期以來被普遍接受的治療結束后隨訪時間是：單純性淋病治療后的 3－ 7天，鏈球菌咽炎治療后的 4－ 8天，尿路感染治療后的 5－ 9 天，陰道 念珠菌病治療后的 4周。 （ 2） 細菌學療效 細菌學療效是指在完成治療并經(jīng)過恰當時間的隨訪后，根據(jù)確定的最終的微生物學轉(zhuǎn)歸情況及敏感性情況，包括對微生物檢查在治療前后的變化情況所進行的分析和判斷，以及敏感性 26 測定結果的分析和判斷。這種對微生物學轉(zhuǎn)歸情況的分析或判斷是以細菌培養(yǎng)結果（絕大多數(shù)情況下）或血清學結果（僅用于無適當培養(yǎng)方法的情況）為基礎的。具體如下：