【導(dǎo)讀】-1- 膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅蟻膁芄蒈罿膀莆蚃裊腿蒈蒆螁膈膈蟻蚇裊芀蒄薃襖莂蝕袂袃肂蒂袈袂芄螈螄袁莇薁蝕袁葿莄罿袀腿蕿裊衿芁莂螁羈莃薇蚇羇肅莀薃羆膅薆羈羅莈莈袇羅蒀蚄螃羄膀蕆蠆羃節(jié)螞薅莄蒅襖肁肄蟻螀肀膆蒃蚆聿羋蠆薂聿蒁蒂羀肈膀莄袆?wù)仄M薀螂肆蒞莃蚈肅肅薈薄膄膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅蟻膁芄蒈罿膀莆蚃裊腿蒈蒆螁膈膈蟻蚇裊芀蒄薃襖莂蝕袂袃肂蒂袈袂芄螈螄袁莇薁蝕袁葿莄罿袀腿蕿裊衿芁莂螁羈莃薇蚇羇肅莀薃羆膅薆羈羅莈莈袇羅蒀蚄螃羄膀蕆蠆羃節(jié)螞薅莄蒅襖肁肄蟻螀肀膆蒃蚆聿羋蠆薂聿蒁蒂羀肈膀莄袆?wù)仄M薀螂肆蒞莃蚈肅肅薈薄膄膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅蟻膁芄蒈罿膀莆蚃裊腿蒈蒆螁膈膈蟻蚇裊芀蒄薃襖莂蝕袂袃肂蒂袈袂芄螈螄袁莇薁蝕袁葿莄罿袀腿蕿裊衿芁莂螁羈莃薇蚇羇肅莀薃羆膅薆羈羅莈莈袇羅蒀蚄螃羄膀蕆蠆羃節(jié)螞薅莄蒅襖肁肄蟻螀肀膆蒃蚆聿羋蠆薂聿蒁蒂羀肈膀莄袆?wù)仄M薀螂肆蒞莃蚈肅肅薈薄膄膇莁袃膃艿薆蝿膃莂荿蚅膂膁薅

　　

【正文】 體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、治療期間、治療結(jié)束時(shí)（用藥結(jié)束后 24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。 上述常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查在給藥前、后各測一次。也可根據(jù)病情需要，隨時(shí)增加測定次數(shù)。 特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間。 需要強(qiáng) 調(diào)的是療程結(jié)束后，必須進(jìn)行隨訪，以便評(píng)價(jià)藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應(yīng)。隨訪 時(shí)間選擇應(yīng)該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)于多數(shù)半衰期短的藥物而言， 隨訪 應(yīng)該安排在治療完成后數(shù)日內(nèi)進(jìn)行。如果藥物的半衰期長，治愈隨訪應(yīng)該安排在治療完成后多于 1周或者 2周內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于可能有遠(yuǎn)期安 21 全性問題的藥物，必須相應(yīng)延長隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。 ②細(xì)菌學(xué)檢查 用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除情況。必要時(shí)，在隨訪期也應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便確定是否有復(fù)燃等 。 各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測定，并保管細(xì)菌至臨床試驗(yàn)結(jié)束后由中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和 MIC測定。 藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 （ 6）療效指標(biāo) 抗菌藥物的療效應(yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等非微生物學(xué)指標(biāo)、微生物學(xué)指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。 對(duì)于自愈性疾病，需要認(rèn)真評(píng)價(jià)癥狀和體征恢復(fù)的時(shí)限，以比較兩種方案的療效。對(duì)于慢性疾病，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行特異性的評(píng)價(jià)。 抗菌藥物的療效指標(biāo)如下： ①臨床療效指標(biāo) 臨床療效指定為臨床治愈和臨床無效。臨床療效的客觀指標(biāo)如下： Ⅰ .體溫 記錄的反應(yīng)應(yīng)當(dāng)為每日最高體溫（ Tmax），必須說明體溫測量的部位和測量時(shí)判斷異常的臨界值。 評(píng)價(jià)臨床療效應(yīng)當(dāng)考慮 Tmax 恢復(fù)至正常范圍的時(shí)間以及治療期間和治療后體溫維持正常的時(shí)間長短。 Ⅱ .痰液 檢查痰液可 以提供有關(guān)呼吸道感染治療反應(yīng)方面有用的半定量信息，應(yīng)當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的膿性，包括顏色、粘度和顯微鏡每個(gè) 100 倍視野下中性粒細(xì)胞的數(shù)量。氣管內(nèi)或氣管切開取樣時(shí)應(yīng)當(dāng)在病例報(bào)告表中注明。 Ⅲ .尿液 22 泌尿系統(tǒng)感染時(shí)，需要設(shè)置每日排尿的次數(shù)、每次尿量，排尿時(shí)伴隨的癥狀，尿液的性質(zhì)（如是否存在血尿、膿尿，尿液是否渾濁等）等指標(biāo)。 Ⅳ .糞便 腸道感染時(shí)，需要設(shè)置反映每日排便次數(shù)以及排泄物性質(zhì)（例如顏色；有無粘液和血液；成形、半成形、液體）等的指標(biāo)。 Ⅴ .皮膚感染部位 對(duì)于每一種類型的皮膚感染都應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的 指標(biāo)，如攝影記錄等。 Ⅵ .其他項(xiàng)目 感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結(jié)合具體病種特點(diǎn)來確定特異性的項(xiàng)目。除了上述項(xiàng)目外，還應(yīng)當(dāng)考慮其他適宜能夠反映臨床療效的指標(biāo)。 ②影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) Ⅰ .影像學(xué) 應(yīng)當(dāng)使用影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測某些感染患者的療效，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)疾病的拍攝條件。 Ⅱ .白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類 體液中白細(xì)胞（ WBC）計(jì)數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效。應(yīng)當(dāng)考慮使用不同年齡的正常值。 對(duì)于循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞增多和 /或未成熟型中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的感染患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)和維持在正常范圍可作為提示臨床治 療有效的一個(gè)指標(biāo)，但不允許單用中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)來定義好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)，因?yàn)樵S多變量可以影響這些值。 Ⅲ .血沉和 C 反應(yīng)蛋白 血沉和血清中 C 反應(yīng)蛋白濃度是炎癥過程的標(biāo)志物。對(duì)于部分因感染而接受治療（一般需要治療 4 周）并且沒有合并其他非感染性炎癥性疾病（如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的患者，連續(xù)測定任何一個(gè)指標(biāo)對(duì)于監(jiān)測感染的恢復(fù)可能有幫助。 Ⅳ .其他炎癥標(biāo)志物 可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原體。例如 23 有潛在使用價(jià)值的方法包括測定尿液中 WBC 或其標(biāo)志物如白細(xì)胞酯酶；動(dòng)脈血?dú)夥治龊?/或肺功能試驗(yàn)；腦 脊液、關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無菌的體液中系列細(xì)胞計(jì)數(shù)。 Ⅴ .病原微生物的非培養(yǎng)標(biāo)志物 通過連續(xù)檢測血液或其他體液中抗原、核酸、或病原體特異性的其他生化標(biāo)志物來證實(shí)抗感染藥物的效果，是提示臨床有療效的一個(gè)指標(biāo)。例如測定隱球菌抗原、使用核酸探針測定軍團(tuán)菌，以及（可能）使用聚合酶鏈反應(yīng)。 ③微生物學(xué)指標(biāo) 微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一，包括微生物學(xué)治療反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃和定植等。 雖然微生物標(biāo)本的獲得是評(píng)價(jià)微生物治療反應(yīng)的關(guān)鍵，但是，如果沒有合適的標(biāo)本或收集這一標(biāo)本會(huì)給患者帶 來明顯不適時(shí)，則不需要獲取治療后的標(biāo)本培養(yǎng)。 Ⅰ .微生物檢查 微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的病種來確定。 Ⅱ .藥物敏感性測定 對(duì)臨床分離菌進(jìn)行紙片法藥敏測定和 MIC 測定是藥物敏感性測定的重要內(nèi)容，敏感率和MIC50、 MIC90、幾何平均抑菌濃度以及范圍是其重要指標(biāo)。 （ 7)安全性指標(biāo) 安全性評(píng)價(jià)根據(jù)的是不良事件和治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變化情況，因此，對(duì)于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他特殊檢查，無論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過， 并隨訪至恢復(fù)正?；蚧€水平為止。 對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相似之處的新藥，由于可以預(yù)期會(huì)發(fā)生某些類型的反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)特別地監(jiān)測這些反應(yīng)。 當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生率低時(shí)可能難以發(fā)現(xiàn)，研究者應(yīng)當(dāng)警惕罕見的或未預(yù)期的不良反應(yīng)的可能性。 24 在抗菌藥物臨床試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)記錄所有受試者的基礎(chǔ)血像。此外，所有受試者還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)尿液分析和一整套血清生化檢查，其中包括測定電解質(zhì)、血糖、血尿素氮 /尿素、肌酐、肝臟生化，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行凝血功能檢查。其他安全性試驗(yàn)指標(biāo)取決于臨床前動(dòng)物中毒理研究的結(jié)果、試驗(yàn)藥物與已上市 的毒性特點(diǎn)已知的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性或以往的臨床經(jīng)驗(yàn)。 對(duì)于安全性的觀察，其方法要具體反映臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查情況的變化，要界定不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。 （ 8）試驗(yàn)的質(zhì)量控制 為了實(shí)現(xiàn)預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)，將任何有可能給試驗(yàn)帶來偏倚的因素都控制到最低，保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)得以良好地實(shí)施，必須事先制訂詳細(xì)的試驗(yàn)流程、試驗(yàn)步驟和必要的控制措施等。同時(shí)，也要有充分的、及時(shí)的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。 （ 9) 數(shù)據(jù)管理 抗菌藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一般規(guī)定，并滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的 要求。 4．評(píng)價(jià)要求 1)療效評(píng)價(jià) 感染性疾病的治療 應(yīng)答表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復(fù)，影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善，以及病原菌部分或完全清除。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一般應(yīng)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效評(píng)定三個(gè)方面分別進(jìn)行，并綜合考慮。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對(duì)某一個(gè)或 /和兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。 （ 1） 臨床療效 臨床療效是指對(duì)患者對(duì)治療反應(yīng)的判斷，是基于比較患者基線和治療后隨訪時(shí)的癥狀、體征及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等非微生物學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)上做出的。對(duì)于癥狀、體癥的評(píng)價(jià)應(yīng)包 25 括臨床醫(yī)師 和患者兩個(gè)方面的評(píng)價(jià)。 臨床療效分為臨床治愈和臨床無效。 在某些適應(yīng)癥中，臨床改善也是療效分類的一種，而臨床復(fù)發(fā)情況的觀察對(duì)療效的最終判斷也非常重要。 具體如下： ①臨床治愈：患者在治療 結(jié)束 后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常； 實(shí)際情況下，在某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后隨訪時(shí)可能會(huì)仍可觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活躍的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈 。 ②臨床無效：患者在治療 結(jié)束 后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者 出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和 /或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。 對(duì)于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增加治療方案的患者仍應(yīng)被劃為無效。 鑒于 患者可能因?yàn)閷?duì)足夠療程的治療反應(yīng)差而被劃為無效（療效無效），也可能因?yàn)椴涣际录Ｋ幒臀唇邮茏銐虔煶痰闹委煻憩F(xiàn)出對(duì)治療反應(yīng)差（不良事件無效）而被劃為無效。因此，在研究報(bào)告的安全性分析部分以及安全性總結(jié)（ ISS， Integrated Summary of Safety） 中應(yīng)包括因?yàn)椴涣际录Ｋ幍幕颊叩姆治龊托〗Y(jié)。 治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)依據(jù)藥物藥代特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)進(jìn)行。一般而言，治療結(jié)束后的隨訪時(shí)間應(yīng)在試驗(yàn)藥物的組織濃度低于預(yù)期病原體的 MICs值后的至少 7天時(shí)，因此，對(duì)于大多數(shù)抗菌藥物 治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn) 應(yīng)在治療完成后的 7－ 14 天，對(duì)于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水平的藥物則應(yīng)在治療完成后的 14－ 21天。 長期以來被普遍接受的治療結(jié)束后隨訪時(shí)間是：單純性淋病治療后的 3－ 7天，鏈球菌咽炎治療后的 4－ 8天，尿路感染治療后的 5－ 9 天，陰道 念珠菌病治療后的 4周。 （ 2） 細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效是指在完成治療并經(jīng)過恰當(dāng)時(shí)間的隨訪后，根據(jù)確定的最終的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性情況，包括對(duì)微生物檢查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的分析和判斷，以及敏感性 26 測定結(jié)果的分析和判斷。這種對(duì)微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況的分析或判斷是以細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果（絕大多數(shù)情況下）或血清學(xué)結(jié)果（僅用于無適當(dāng)培養(yǎng)方法的情況）為基礎(chǔ)的。具體如下：