【正文】 他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物，包括天然抗生素（ antibiotics）和半合成抗生素（ semisynthetic antibiotics）?；瘜W(xué)合成抗菌藥 （ chemical synthetic antibacterial agents） 是指完全由人工合成的抗細(xì)菌及抗真菌藥。 本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。 （二）抗菌藥物的特點(diǎn) 抗菌藥物 具有以下特點(diǎn)：（ 1） 抗菌藥物 直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（ 2）根據(jù)體外藥物敏 感性試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)藥物的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的了解，可以預(yù)測(cè)此藥物對(duì)許多細(xì)菌感染的療效；（ 3）可以通過(guò)生物分析或化學(xué)方法測(cè)定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（ 4） 抗菌藥物 可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上寄生或定植的微生物的競(jìng)爭(zhēng)（生態(tài)學(xué)的）、營(yíng)養(yǎng)和代謝功能。這些變化可以導(dǎo)致原先感染部位或遠(yuǎn)處出現(xiàn)新的微生物所致的二重感染；（ 5）微生物可以通過(guò)突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移或基因誘導(dǎo)而對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。（ 6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所誘導(dǎo)出的 耐藥菌可以向未感染的人群傳播； （ 7）具 有 N甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強(qiáng)抗凝藥物的活性。 4 （三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn) 抗菌藥物的臨床試驗(yàn)遵循藥物研究和開(kāi)發(fā)的基本規(guī)律，遵循 GCP 的規(guī)定，探索治療病種和用藥劑量，最終確認(rèn)藥物的安全性和有效性，并為說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)提供依據(jù)。 抗菌藥物的臨床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的能力，要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機(jī)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及 藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和不良影響。 （四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍 為了能夠反映當(dāng)前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治療方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護(hù)臨床試驗(yàn)中受試者及上市應(yīng)用人群的權(quán)益， 特 制訂《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊(cè) 申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者 在規(guī)劃臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)方案，收集和分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務(wù)于臨床治療。 本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗(yàn)前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性 抗菌藥物的臨 床試驗(yàn)，其他 創(chuàng)新性 抗菌藥物 也可參照?qǐng)?zhí)行。 二、臨床試驗(yàn)前提 (一 ) 藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、對(duì)典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。 （二）與藥效學(xué)有關(guān)的 微生物學(xué)研究 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，必須全面了解與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究?jī)?nèi)容： 5 1．抗菌譜 了解藥物對(duì)一系列細(xì)菌的抑制或殺滅作用的活性的測(cè)定過(guò)程，了解其對(duì)革蘭陽(yáng) 性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專(zhuān)性厭氧菌的活性。了解試驗(yàn)細(xì)菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì)菌和耐藥菌株等），以及了解與國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點(diǎn)。 2．作用機(jī)制 抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。 3．最低抑菌濃度 最低抑菌濃度是評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)，對(duì)于試驗(yàn)所用的接種體濃度、培養(yǎng)基的化學(xué)組成和性質(zhì)（固體或液體）、 PH 值、滲透壓、 離子強(qiáng)度、陽(yáng)離子和生長(zhǎng)因子的濃度 、 環(huán)境條件 （ 如溫度、各種氣體的局部壓力、濕度等等 ）以及質(zhì)量控制等應(yīng)有相應(yīng)認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，是否也可用于臨床分離菌的藥敏試驗(yàn) 。 同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到血清蛋白可以與藥物結(jié)合并影響藥敏結(jié)果，并要針對(duì)細(xì)菌的種及亞種的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，包括 50％抑菌濃度（ 50％ Minimal Inhibitory Concentration,MIC50、）、 90％抑菌濃度（ 90％ Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌 范圍等有相應(yīng)認(rèn)識(shí)。 4． 最小殺菌濃度 最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗(yàn)結(jié)果，如 90%殺菌濃度（ 90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。 6 5．時(shí)間 殺菌試驗(yàn) 時(shí)間殺菌試驗(yàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)抗菌活性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要了解時(shí)間－殺菌曲線的價(jià)值，并分析結(jié)果。 6．抗生素后效應(yīng) 抗生素后效應(yīng)（ post antibiotic effect， PAE）對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)和藥效動(dòng)力學(xué)特征有重要意義，其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時(shí)間長(zhǎng)短的影響。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 7．亞抑菌濃度后效應(yīng) 抗生素亞抑菌濃度后效應(yīng)對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)也有重要作用，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，要了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 8．耐藥性及其形成機(jī)理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對(duì)于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極重要的價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng) 的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗(yàn)結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與同類(lèi)藥物的交叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。 9．協(xié)同、相加、拮抗和無(wú)關(guān)作用 協(xié)同、相加、拮抗和無(wú)關(guān)作用對(duì)于分析抗菌藥物的聯(lián)合用藥及評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的毒性有重要價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 7 10．細(xì)胞內(nèi) 和亞細(xì)胞濃 度 對(duì)于某些抗菌藥物，測(cè)定其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的程度或 亞細(xì)胞濃度對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案有益。當(dāng)目標(biāo)病原被吞噬但不被宿主防御機(jī)制殺滅時(shí)， 這一信息有價(jià)值。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 11．感染動(dòng)物模型 合適的動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效相關(guān)性較好，并可以用于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)、藥效學(xué)特點(diǎn)、藥物在感染部位的暴露情況、用藥的時(shí)間選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)病原體的清除、細(xì)胞內(nèi)殺菌情況等等。要對(duì)于感染動(dòng)物、感染菌種及其來(lái)源、感染菌量、感染途徑、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗(yàn)情況有相應(yīng)的了解，并分析其結(jié)果。 （三）其他相關(guān)要求 要關(guān)注藥物臨床試驗(yàn)批件的審批結(jié)論，關(guān)注臨床試驗(yàn)用藥 品質(zhì)量與非臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量以及上市后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，要嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的各項(xiàng)規(guī)定。 感染性疾病治療有著明確的針對(duì)性，抗菌藥物臨床試驗(yàn)要特別保證患者的及時(shí)和有效治療，要具體問(wèn)題具體處理，并必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。 三、臨床試驗(yàn)基本要求 抗菌藥物臨床試驗(yàn)遵循科學(xué)、個(gè)案處理原則，體現(xiàn)探索病種和劑量，回答安全性和有效性的相關(guān)問(wèn)題，把握藥物特性、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異，并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物選擇、倫理考慮、指標(biāo)設(shè)定、時(shí)間點(diǎn)確定、結(jié)果關(guān)聯(lián)分析等各個(gè)方面體現(xiàn)抗菌藥物特點(diǎn)。 抗菌藥物臨床試驗(yàn)包含了一 系列的試驗(yàn)項(xiàng)目，各個(gè)項(xiàng)目的目的和解決的問(wèn)題可能不盡相同，其 設(shè)計(jì)也需要根據(jù)具體的情況不斷進(jìn)行調(diào)整 ，各項(xiàng)試驗(yàn)常會(huì)交叉進(jìn)行。早期試驗(yàn)的規(guī)模較小，側(cè)重于探索病種、用藥劑量和用法，為后期大規(guī)模、目的性明確的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。后期試驗(yàn)側(cè)重于按照早期試驗(yàn)探索出的病種、給藥劑量和用法，確證對(duì)擬定適應(yīng)癥的有效性和安全性。 8 本指導(dǎo)原則按照具體的試驗(yàn)項(xiàng)目來(lái)闡述，對(duì)于共性的問(wèn)題盡可能提出一般原則。 （一）耐受性試驗(yàn) 1．目的及內(nèi)容 耐受性試驗(yàn)是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息， 為后期的試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍。 2．設(shè)計(jì)要求 1）單劑耐受性試驗(yàn) （ 1）受試者 耐受性試驗(yàn)的受試者一般應(yīng)為健康志愿者，男女各半。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。 對(duì)于可能有特殊或其他毒性作用的藥物，或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強(qiáng)影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。 （ 2）劑量 ①最低劑量： 最低劑量有多種方法獲得， 一般是用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的 1/10。如果臨床前藥理毒理研究結(jié)果表明藥物是十分安全的，則最低劑量可為預(yù)期常規(guī)治療劑量的 1/5。 可以根據(jù)兩種敏感動(dòng)物的 1/600LD 50、兩種敏感動(dòng)物毒性劑量的 1/60和兩種動(dòng)物的最小有效量（ EDmin）的 1/60等方法求出其最低劑量；也可以 根據(jù)動(dòng)物“最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量”（ no observed adverse effect levels, NOAELS）計(jì)算而來(lái)，具體是由最適動(dòng)物的 NOAEL計(jì)算人體等效劑量（ human equivalent dose, HED），除以安全因子 (默認(rèn)值為 10，但可根據(jù)藥物的具體特性有一些波動(dòng) )，即可以得到人體最大推薦起始劑量（ maximum remended starting dose, MRSD）。