【正文】 ⑥對(duì)證實(shí)可能有獨(dú)特耐藥模式和 /或耐藥機(jī)制的細(xì)菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 （ 8）耐藥性 應(yīng)當(dāng)從用細(xì)菌種的鑒定、藥物敏感試驗(yàn)等的描述來闡述細(xì)菌耐藥性。抑菌圈或 MIC的各種明顯的變化應(yīng)當(dāng)通過 同時(shí)測(cè)試治療前和治療后的分離株來證實(shí)。 同一種細(xì)菌 MIC升高 4倍或以上或抑菌圈相等程度的縮?。ɡ缈s小程度大于 36mm）提示藥敏情況有顯著的變化，這些變化應(yīng)當(dāng)記錄。 (9)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中體外藥敏的重復(fù)性和準(zhǔn)確性很重要，臨床試驗(yàn)的微生物實(shí)驗(yàn)檢查應(yīng)建立相適應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)， 檢測(cè)程序應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)要求。 3．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過程 （ 1）方案設(shè)計(jì)及描述 應(yīng)該在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前清晰地闡明試驗(yàn)方案的目的和目標(biāo)，并包括但不限于對(duì)藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗(yàn)?zāi)康牡挠懻摗? 應(yīng)該在試驗(yàn) 前闡明臨床試驗(yàn)和微生物實(shí)驗(yàn)檢查的主要內(nèi)容。 （ 2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則 15 ①盲法、對(duì)照和隨機(jī) 盲法、對(duì)照和隨機(jī)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則，并貫穿于臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程，具體規(guī)定見《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》。 ② )樣本量 為了確保試驗(yàn)對(duì)所擬解決的問題得到可靠結(jié)果，每一個(gè)臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)該足夠大，并足以說明重要子集（如性別、年齡、種族、特殊人群等）的問題，且符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。樣本量主要根據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來確定，設(shè)計(jì)類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn) 假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等都對(duì)樣本量產(chǎn)生影響。確定的樣本量及其具體方法、計(jì)算過程、各種統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及其來源和依據(jù)等均應(yīng)在方案中詳細(xì)闡明。 樣本量是可以調(diào)整的。這種調(diào)整對(duì)于初步的或者建立在許多不確定信息基礎(chǔ)上的臨床試驗(yàn)尤為重要。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，如結(jié)果與預(yù)期明顯不符，則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并記錄于報(bào)告中。 ③多中心臨床試驗(yàn) 抗菌藥物多中心臨床試驗(yàn)必須遵循一個(gè)共同制訂的試驗(yàn)方案，各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同。 多中心臨床試驗(yàn)所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并無明確的規(guī)定，為保證 及時(shí)獲得數(shù)據(jù)，應(yīng)結(jié)合藥物和擬觀察病種的具體情況選擇多個(gè)承擔(dān)單位。其關(guān)注點(diǎn)是要通過對(duì)各個(gè)中心、各個(gè)研究者所可能 產(chǎn)生潛在的偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)， 保證不同中心之間和中心內(nèi)的數(shù)據(jù)再現(xiàn)性和一致性，保證數(shù)據(jù)不受各中心的治療水平或研究者的經(jīng)驗(yàn)的影響。一般情況下，應(yīng)選擇 不同地區(qū)的至少 3－ 5個(gè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 雖然對(duì)于各個(gè)中心承擔(dān)的臨床試驗(yàn)的例數(shù)沒有明確的最低要求，但是，每個(gè)中心應(yīng)盡可能入選較多的患者。一般情況下，每個(gè)中心每個(gè)病種每組至少入選 10例可評(píng)價(jià)患者，且 對(duì)于一個(gè)特定的多中心試驗(yàn)，各中心入選病例數(shù)不應(yīng)差異太大。 ⑤試驗(yàn)數(shù)據(jù)管 理 臨床試驗(yàn)結(jié)果的價(jià)值有賴于對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理，應(yīng)當(dāng)用適當(dāng)?shù)某绦蚪⒃囼?yàn)的數(shù)據(jù)庫管理 16 系統(tǒng)，使數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，并保證數(shù)據(jù)庫的保密性。 所有涉及數(shù)據(jù)庫管理的各種方法和步驟都必須準(zhǔn)確記錄。 ⑥中期數(shù)據(jù)分析 中期數(shù)據(jù)分析應(yīng)當(dāng)保留用于主要終點(diǎn)涉及死亡和不可逆發(fā)病的情況，提前終止研究是出于倫理學(xué)考慮而不是為了統(tǒng)計(jì)效率。在多數(shù)研究中，全部樣本量應(yīng)當(dāng)用于分析安全性和療效結(jié)果。如果計(jì)劃中期分析，必須在方案中指明恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。 2）設(shè)計(jì)要求 （ 1）抗菌譜的選擇 臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨 床前藥理學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。 （ 2）病種選擇及確定依據(jù) 抗菌藥物所涉及的病種是指特定部位的由特定細(xì)菌引起的感染，如急性咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，試驗(yàn)時(shí)要根據(jù)臨床前藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、人體藥代動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)等研究的結(jié)果來綜合判定后選擇病種，并說明依據(jù)。 早期的臨床試驗(yàn)往往具有不確定性，所探索的范圍比較廣泛，而后期的臨床試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。 （ 3）研究人群及受試者選擇 ①研究人群選擇 為了保證臨床試驗(yàn)的受試者為同 質(zhì)人群，對(duì)研究人群有一定的選擇。一般而言，將來可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是，在臨床試驗(yàn)的早期，兒童患者、老年患者及妊娠患者暫不作為研究人群。 對(duì)于期望用于兒童患者的藥物，如果已經(jīng)能夠充分證明藥物在成人中的效果，且兒童和成 17 人中疾病的病理生理和微生物學(xué)相同時(shí)，可考慮不在兒童中再次進(jìn)行臨床試驗(yàn)。否則，應(yīng)在適宜的年齡組中對(duì)其進(jìn)行研究，且應(yīng)從高年齡組開始，然后擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。 由于藥物在老年患者中往往產(chǎn)生與年輕患者中顯著不同的作用，因此，在多數(shù)情況下， 65歲以上的患者應(yīng)在受試者中占一定的比例。 在 罕見的情況下，如果必須選擇 妊娠婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。 ② 受試者選擇 在確定了研究人群后，需要針對(duì)各個(gè)人群建立相應(yīng)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)和終止標(biāo)準(zhǔn)，以使受試者與預(yù)期的患者人群非常相近。一般情況下，這些標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)參考以下要求： Ⅰ .入選標(biāo)準(zhǔn) ，經(jīng)過臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及 X 線檢查等而確診為患 有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者。 48小時(shí)尚 未用過有效抗菌藥物，或曾用過抗菌藥物但仍有明顯的感染指征者。 18－ 70 歲，性別不限。 、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾患。 。 ，便于觀察并隨時(shí)調(diào)整劑量和處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，受試者一般應(yīng)為住院患者，部分依從性較好的門診患者也可入選。 ，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范 圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到一定的要求。例如，對(duì)于淋病，其細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率必須達(dá)到 100％，而對(duì)于一些復(fù)雜的慢性感染急性發(fā)作等，則需要如實(shí)反映實(shí)際結(jié)果即可。 18 病原菌培養(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作，如實(shí)地反映臨床的具體情況。應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定適應(yīng)癥的重要參數(shù)，也是說明書的重要撰寫依據(jù)。 。 。 Ⅱ .排除標(biāo)準(zhǔn) 一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗(yàn)中排除，具體取決于所試驗(yàn)的藥物： 關(guān)品種過敏，或者已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。 1個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗(yàn)藥物的患者。 。 。 。 ，研究者認(rèn)為將無法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期的療程和隨訪的患者。 。 Ⅲ .剔除標(biāo)準(zhǔn) 有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除： ； ； 所致的 感染患者； （急性感染小于 72小時(shí)）者； ； ； ； ； Ⅳ .中止標(biāo)準(zhǔn) 19 受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗(yàn)。具體為： /嚴(yán)重不良事件者，應(yīng)納入不良事件分析； 72小時(shí)病情無改善或加重者，應(yīng)納入療效和不良事件分析； （ 4)試驗(yàn)藥物和給藥方案 ① 試驗(yàn)藥物 臨床試驗(yàn)應(yīng)明確 說明試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、有效期、貯藏條件和檢驗(yàn)情況，需要同時(shí)說明對(duì)照藥物的選擇依據(jù)。 除非沒有任何治療用藥，不宜選擇安慰劑作為對(duì)照藥物。 ② 給藥方案 Ⅰ .給藥途徑和方法 試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果。 應(yīng)當(dāng)明確表明試驗(yàn)藥的給藥途徑和具體給藥方法，給藥方法應(yīng)結(jié)合藥物劑型來詳細(xì)描述?？诜盟帒?yīng)規(guī)定餐前或餐后服藥，并注明可能影響胃腸道動(dòng)力和吸收因而不宜同時(shí)服用的藥物。肌肉注射 /靜脈給藥（滴注或注射）應(yīng)詳細(xì)說明藥物 的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間。 應(yīng)嚴(yán)格按照對(duì)照藥物說明書的要求使用對(duì)照藥物，不能改變其用法用量。 Ⅱ .給藥劑量、次數(shù)和療程 應(yīng)當(dāng)明確試驗(yàn)藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和療程。 Ⅲ . 中止給藥 在完成預(yù)定的療程前終止試驗(yàn)藥或?qū)φ账帟r(shí)，要詳細(xì)記錄理由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在終止治療后的病程經(jīng)過。 Ⅳ .合并用藥 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可以合并使用對(duì)癥治療用藥，但需要詳細(xì)注明用藥情況。 20 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，以及有可能增加抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥。 (5) 觀察指標(biāo) 及觀察時(shí)間 抗菌藥物的觀察指標(biāo)包括藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和受試者的臨床療效的判斷，即臨床表現(xiàn)和病原檢查。此外還應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。 ①臨床觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間 Ⅰ .本次感染的癥狀、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征； Ⅱ .有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查； 、尿常規(guī) ,根據(jù)需要測(cè)定糞常規(guī)等。 ：血尿素氮 (BUN)/血尿素（ Urea）、肌酐 (Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT）、天門冬酰氨基轉(zhuǎn)移酶（ AST）、 r－谷酰轉(zhuǎn)移酶（ GGT）、血清總膽紅素 (TBiI)、直接膽紅素（ DBiL）、血清堿性磷酸酶 (ALP)及其他根據(jù)需要確定的各項(xiàng)檢驗(yàn)。 如肺功能檢查、超聲波檢查、心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項(xiàng)目。 ：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項(xiàng)目。 上述癥狀及