【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 HED =NOAEL (mg/kg) [動(dòng)物體重 (kg) 247。 人體重 (kg)] 9 在最終確定最低劑量時(shí)，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié)果?；诎踩钥紤]，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。 ②最大劑量： 最大劑量的確定并無明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的 臨床最大耐受劑量而選擇一個(gè)預(yù)期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。當(dāng)試驗(yàn)至預(yù)先設(shè)定的最大劑量組仍無不良反應(yīng)時(shí)，可以終止試驗(yàn)。 （ 3）分組 在最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和研究人員的經(jīng)驗(yàn)確定。對(duì)于毒性較小者可少設(shè)幾個(gè)組，對(duì)于作用較強(qiáng)、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑距多設(shè)幾個(gè)組。一般情況下，至少設(shè)置 5 個(gè)劑量組，每組至少 6－ 8人，且各組中還應(yīng)另外包括至少 2名受試者接受安慰劑，與試驗(yàn)藥進(jìn)行對(duì)照觀察。對(duì)于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，應(yīng)考慮增加接受安 慰劑的受試者例數(shù)，甚至可以采取與試驗(yàn)藥物相同的例數(shù)。 (4)試驗(yàn)原則 耐受性試驗(yàn)必須在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)（Ⅰ期）進(jìn)行。 各劑量組按劑量由低向高遞增進(jìn)行，在前一劑量組給藥結(jié)束，臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告全部獲得結(jié)果后，如未顯示不能接受的不良反應(yīng)時(shí)，方可進(jìn)入下一劑量組試驗(yàn)。 每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。 如在遞增至設(shè)定的最大劑量時(shí)無受試者、臨床試驗(yàn)研究者或者臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生，則可結(jié)束耐受性試驗(yàn)。如 尚未達(dá)到設(shè)定的最大劑量時(shí)已出現(xiàn) 不能接受的不良反應(yīng)時(shí) ，則應(yīng)中止耐受性試驗(yàn)。此時(shí)，前一組劑量即為耐受劑量。 單劑耐受性試驗(yàn)受試者一般不宜同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，但在確保試驗(yàn)結(jié)果不受影響及受試者的安全性的條件下，也可以同時(shí)進(jìn)行。 （ 5）觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間 10 觀察指標(biāo)：每次給藥后應(yīng)觀察受試者的生命體征、臨床癥狀 /體征，同時(shí)測(cè)定 12導(dǎo)聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝、腎功能等生化檢驗(yàn)。此外，由于藥物藥理 /毒理作用不同，尚需包括某些特殊實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查等，特別是針對(duì)不同動(dòng)物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動(dòng)物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn) 生的毒性而需要考慮的各種觀察指標(biāo)。如頭孢菌素應(yīng)增加與出、凝血試驗(yàn)有關(guān)的指標(biāo)。 觀察時(shí)間：受試前 1 日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下： 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并說明依據(jù)。 靜脈給藥：增加給藥結(jié)束時(shí)觀察臨床癥狀及體檢，其他同口服給藥。 特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察 時(shí)間， 并需說明依據(jù)。 當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查等異常時(shí)，需追蹤至不良反應(yīng)消失以及實(shí)驗(yàn)室檢查等恢 復(fù)正常為止。 2）多劑耐受性試驗(yàn) 在單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后，才可進(jìn)行多劑耐受性試驗(yàn)。 多劑耐受性試驗(yàn)的受試者選擇、劑量確定、分組、試驗(yàn)原則、觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間等可參照單劑耐受性試驗(yàn)的要求，但應(yīng)進(jìn)行必要的修改，并說明依據(jù)。多劑耐受性試驗(yàn)的劑量一般應(yīng)包括臨床擬推薦的最高劑量。 （二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 藥代動(dòng)力學(xué) （ pharmacokiics） 試驗(yàn)?zāi)康臑殛U明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容及要求詳見《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 技術(shù)指導(dǎo)原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點(diǎn)。 11 一般而言，健康志愿者的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、進(jìn)食對(duì)口服制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響應(yīng)首先進(jìn)行，并應(yīng)在開始病種、劑量等探索試驗(yàn)前予以完成。藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、 藥物－藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究 可在隨后陸續(xù)進(jìn)行。 （三）藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) (PK/PD) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可以闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，充分反映特定部位藥物濃度與持續(xù)時(shí)間的動(dòng) 態(tài)關(guān)系，但不能反映藥代參數(shù)與抗菌作用之間的關(guān)系。藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)可以確定抗菌藥物劑量 /濃度與其抗菌效果的動(dòng)態(tài)關(guān)系。藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)是將濃度、時(shí)間和抗菌效果結(jié)合起來研究在特定劑量 /濃度和特定給藥方法下抗菌效果的時(shí)間過程，可以評(píng)價(jià)特定部位的藥物濃度與目標(biāo)微生物的體外敏感性和臨床結(jié)果的關(guān)系。通常情況下，血液藥物濃度與最低抑菌濃度有關(guān)。此外，可以將藥物濃度－時(shí)間－效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)化為單一的藥物暴露量測(cè)定（如藥物濃度高于最低抑菌濃度的時(shí)間（ TMIC））與微生物和 /或臨床結(jié)果相聯(lián)系， 以確定最佳的給藥方案。藥效學(xué)變量（例如 AUC/MIC、 Cmax/MIC、 TMIC）的選擇將取決于抗菌作用的機(jī)制。整個(gè)藥物開發(fā)計(jì)劃中都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 PK/PD評(píng)價(jià) ,其具體的試驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)而選擇。 通過藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，要盡可能明確抗菌藥物的作用特點(diǎn)，盡可能區(qū)分其是屬于 時(shí)間依賴性 (Timedependent)還是屬于 濃度依賴性 (Concentrationdependent)抗菌藥物 。 （四） 探索和確證臨床試驗(yàn) 1．目的及內(nèi)容 臨床試驗(yàn)的目的是探索并確證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的療效和安全性， 評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 探索性試驗(yàn)對(duì)劑量的探索采用不同劑量設(shè)計(jì)以初步評(píng)價(jià)藥物劑量 — 效應(yīng)關(guān)系，對(duì)適應(yīng)證的探索采用平行劑量 — 效應(yīng)設(shè)計(jì)以確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的劑量 — 效應(yīng)關(guān)系。探索性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù) 12 具體的目的，充分考慮藥物特點(diǎn)、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異等因素，采用靈活可變的多種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)要有足夠的樣本量。 確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照試 驗(yàn)。任何涉及藥物安全有效性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗(yàn)予以進(jìn)行充分的回答。 2． 細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中對(duì)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查有著嚴(yán)格要求，包括實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)、實(shí)驗(yàn)程序及內(nèi)容等方面。 1)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì) 實(shí)驗(yàn)室必須具有開展相關(guān)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)檢查的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，必須通過公認(rèn)的檢查和質(zhì)量控制或水平考核項(xiàng)目。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)提供 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以備審核。 多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)中心的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗(yàn)標(biāo)本的采集和運(yùn)送，細(xì)菌培養(yǎng)、分離和鑒定，以及臨床分離菌株的保存和運(yùn)輸。各中心可采用紙片法 (KB法 )進(jìn)行臨床試驗(yàn)分離菌的藥敏測(cè)定。 多中心臨床試驗(yàn)需設(shè)立中心臨床微生物實(shí)驗(yàn)室。該室一般設(shè)立在臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位有資質(zhì)的臨床微生物研究室內(nèi)，負(fù)責(zé)制定臨床試驗(yàn)中統(tǒng)一的細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)要求和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并監(jiān)督其實(shí)施情況；接受各中心送交的臨床分離菌并進(jìn)行復(fù)核鑒定；對(duì)全部臨床分離菌進(jìn)行最低抑菌濃度 (MIC)測(cè)定。 2)實(shí)驗(yàn)程序 試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、運(yùn)送、分離、鑒定、藥敏試驗(yàn)、保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下： (1)標(biāo)本采集的時(shí)限 13 方案中應(yīng)當(dāng)確定研究藥物給藥前和給藥后多長(zhǎng)時(shí)間采集標(biāo)本。 (2)標(biāo)本的采集和運(yùn)送 應(yīng)根據(jù)不同的的感染部位選用相應(yīng)的標(biāo)本采集方法。對(duì)于不易到達(dá)的部位或預(yù)期含有正常菌群的部位的感染，應(yīng)當(dāng)制定具體的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)非常重要。 標(biāo)本應(yīng)當(dāng)盡快運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)確定標(biāo)準(zhǔn)的保存條件和運(yùn)送方法。應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操作程序，以保證質(zhì)量。 (3)細(xì)菌分離鑒定 一般而言，細(xì) 菌應(yīng)當(dāng)常規(guī)鑒定到種水平。細(xì)菌分離和鑒定方法及操作程序應(yīng)符合規(guī)定要求，所使用的試劑等符合試驗(yàn)要求。 (4)血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法 如需要采用血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法進(jìn)行細(xì)菌分型或病源學(xué)診斷時(shí)，其靈敏度和特異性需要確認(rèn)和驗(yàn)證。 (5)菌株的保存與運(yùn)輸 臨床試驗(yàn)中分離的北認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)輸。 （ 6）藥物敏感性試驗(yàn) 藥物敏感性試驗(yàn)操作應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)包括質(zhì)控菌株。這種標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)該與臨床前藥理學(xué)研究的試驗(yàn)方法相一致。 藥物敏感試驗(yàn)常用的測(cè)定方法如 下： ①紙片法 紙片法的操作必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南。對(duì)于臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)遞交詳細(xì)的方案，記錄抑菌圈直徑。 ②稀釋法 應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的稀釋步驟。整個(gè)稀釋范圍都應(yīng)當(dāng)測(cè)定，以便得到讀數(shù)范圍內(nèi)（而不是讀數(shù)范圍外）的終點(diǎn)。臨床試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)測(cè)定所有收集到的病原菌的 MIC值，計(jì)算 MIC50和 MIC90值等。 （ 7）菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計(jì) 14 在評(píng)價(jià)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果和臨床療效時(shí)，采用以下的方法可以提高臨床相關(guān)性的評(píng)價(jià)： ①按范圍更廣的病原菌分類（例如革蘭陽性和革蘭陰性） 核對(duì)感染，并按種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 ②對(duì)細(xì)菌特定的屬和種中的具體的 耐藥分離株進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。例如對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（ MRSA），應(yīng)作為與甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌株不同的一個(gè)子集。 ③對(duì)是否產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶進(jìn)行分析，特別是β內(nèi)酰胺類抗菌藥物。對(duì)證實(shí)為產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 ④對(duì)青霉素敏感和不敏感（包括中介）肺炎鏈球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 ⑤對(duì)萬古霉素敏感和不敏感（包括中介）腸球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。