藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2024-09-01 10:57 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 試驗，如生物大分子藥物，首例耐受性試驗應(yīng)從單個受試者開始，在得到了安全性數(shù)據(jù)后再決定進行以后的試驗，以降低風(fēng)險和保護受試者。試驗實施機構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備和人員。一般情況下，多次給藥耐受性試驗通常在單次耐受性試驗獲得結(jié)果后再開展，并且通常在獲得了單次給藥的人體藥代動力學(xué)試驗結(jié)果后進行。單次耐受性試驗和單次藥代動力學(xué)試驗結(jié)果應(yīng)能夠指導(dǎo)多次給藥耐受性試驗的設(shè)計，如劑量選擇及給藥方式的確定，給藥與進餐的關(guān)系，不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度等。許多情況下，在單次給藥耐受性試驗的同時可進行單次藥代動力學(xué)研究，多次給藥的藥代動力學(xué)研究與多次給藥的耐受性試驗同時進行。耐受性試驗屬于臨床早期的安全性探索試驗，為獲得更為可靠的研究結(jié)果，如果條件允許建議盡量采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計。（2）藥代動力學(xué)研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征的研究通常貫穿整個研發(fā)計劃。初步確定這些藥代動力學(xué)特征是臨床藥理學(xué)研究的一個重要目標(biāo)。藥代動力學(xué)研究可參照相關(guān)指導(dǎo)原則。藥代動力學(xué)可以通過多個獨立研究進行評價，也可以作為藥效學(xué)、安全性和耐受性研究的組成部分進行評價。藥代動力學(xué)的研究在評價藥物的系統(tǒng)暴露、分布、清除率、預(yù)測原型藥物或其代謝物可能的蓄積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。進行單次給藥的藥代動力學(xué)研究，旨在了解藥物在人體的吸收速度和程度、給藥劑量與藥物濃度的關(guān)系、藥物的半衰期等特點。在獲得藥物單次藥代動力學(xué)研究結(jié)果后再進行多次給藥的藥代動力學(xué)研究，以了解重復(fù)給藥后藥物的吸收程度、藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間、藥物在體內(nèi)的蓄積程度等。一般情況下，單次藥代動力學(xué)研究獲得的藥物半衰期的結(jié)果，可以為多次給藥藥代動力學(xué)的給藥間隔設(shè)定提供重要的信息，如對于半衰期短的藥物，多次給藥研究中藥物24小時的給藥次數(shù)可能會需要多次，還需要結(jié)合其他數(shù)據(jù)如藥物的作用機制等進行綜合分析和判斷。為了解藥物劑量與濃度的關(guān)系，應(yīng)至少進行低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動力學(xué)研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。對于口服藥物，一般均應(yīng)研究食物對生物利用度的影響，這對于可能改變釋放行為的藥物更為重要。一般情況下，在單次給藥藥代動力學(xué)研究中，應(yīng)選擇一個合適的劑量進行食物對藥物影響的研究。特殊人群藥代動力學(xué)信息也應(yīng)考慮在研究范圍之內(nèi)，例如:臟器功能障礙（腎臟或肝臟疾患）患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。在以后的各期研究中可能還需要進行包括群體藥代動力學(xué)在內(nèi)的，不同類型的藥代動力學(xué)研究，以回答針對性更強的問題。（3）藥效學(xué)評價如前文所述，根據(jù)開發(fā)藥物特征，藥效學(xué)研究和血藥濃度效應(yīng)研究可以在健康志愿者或患者中進行。如果有適宜的測定方法，在患者中依據(jù)藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以對藥物活性與潛在有效性進行早期評估，而且還能為隨后開展的，在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中進行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據(jù)。2．探索性臨床試驗首次在患者中進行以探索有效性為目的臨床試驗時，可認為是探索性臨床試驗的開始。探索性臨床試驗通常對受試者進行嚴(yán)格篩選，以保證受試者人群的同質(zhì)性，并對受試者進行嚴(yán)密監(jiān)測。早期的探索性臨床試驗可采用多種研究設(shè)計，包括平行對照和自身對照。隨后的臨床試驗通常是隨機化和對照研究。探索性臨床試驗的一個重要目標(biāo)是為確證性臨床試驗確定給藥劑量和給藥方案。早期探索性臨床試驗常采用劑量遞增設(shè)計，以初步評價藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系。針對所探討的適應(yīng)癥，后期探索性臨床試驗常采用公認的平行組劑量效應(yīng)設(shè)計。探索性臨床試驗所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學(xué)研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，應(yīng)補充開展相應(yīng)的臨床藥理學(xué)研究，以提供必要的數(shù)據(jù)支持。探索性臨床試驗的其他目的包括對可能在下一步臨床研究中設(shè)定的研究終點、治療方案（包括合并給藥）和目標(biāo)人群（例如：輕度、重度疾患比較）的評價，這些目的可通過亞組數(shù)據(jù)和多個研究終點分析來實現(xiàn)，其分析結(jié)果可用于進一步的探索性臨床試驗或確證性臨床試驗。3．確證性臨床試驗把確定治療獲益作為試驗的首要目的。確證性臨床試驗是為了進一步確證探索性臨床試驗所得到有關(guān)研究藥物有效和安全的初步證據(jù)，其目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。研究內(nèi)容涉及劑量效應(yīng)關(guān)系的進一步探索，或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。對于預(yù)計長期服用的藥物，藥物延時暴露的試驗通常在確證性臨床試驗進行，盡管此類研究可能開始于探索性臨床試驗。關(guān)于長期用藥和老年人用藥臨床安全性數(shù)據(jù)的考慮，本指導(dǎo)原則未予以闡述。確證性臨床試驗需要為完善藥物說明書提供重要的臨床信息。在確證性臨床試驗同時可進行群體藥代動力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。4．上市后研究根據(jù)研究目的，藥品上市后研究可以分為兩類：（1）監(jiān)管部門要求：用以描述所有依據(jù)法規(guī)等提出上市后研究的要求，包括必須進行的上市后安全性研究和注冊批件中要求完
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