藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-09-01 10:57 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 試驗(yàn)，如生物大分子藥物，首例耐受性試驗(yàn)應(yīng)從單個(gè)受試者開(kāi)始，在得到了安全性數(shù)據(jù)后再?zèng)Q定進(jìn)行以后的試驗(yàn)，以降低風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)受試者。試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備和人員。一般情況下，多次給藥耐受性試驗(yàn)通常在單次耐受性試驗(yàn)獲得結(jié)果后再開(kāi)展，并且通常在獲得了單次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果后進(jìn)行。單次耐受性試驗(yàn)和單次藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)能夠指導(dǎo)多次給藥耐受性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，如劑量選擇及給藥方式的確定，給藥與進(jìn)餐的關(guān)系，不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度等。許多情況下，在單次給藥耐受性試驗(yàn)的同時(shí)可進(jìn)行單次藥代動(dòng)力學(xué)研究，多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究與多次給藥的耐受性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。耐受性試驗(yàn)屬于臨床早期的安全性探索試驗(yàn)，為獲得更為可靠的研究結(jié)果，如果條件允許建議盡量采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。（2）藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征的研究通常貫穿整個(gè)研發(fā)計(jì)劃。初步確定這些藥代動(dòng)力學(xué)特征是臨床藥理學(xué)研究的一個(gè)重要目標(biāo)。藥代動(dòng)力學(xué)研究可參照相關(guān)指導(dǎo)原則。藥代動(dòng)力學(xué)可以通過(guò)多個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，也可以作為藥效學(xué)、安全性和耐受性研究的組成部分進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥代動(dòng)力學(xué)的研究在評(píng)價(jià)藥物的系統(tǒng)暴露、分布、清除率、預(yù)測(cè)原型藥物或其代謝物可能的蓄積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。進(jìn)行單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，旨在了解藥物在人體的吸收速度和程度、給藥劑量與藥物濃度的關(guān)系、藥物的半衰期等特點(diǎn)。在獲得藥物單次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果后再進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解重復(fù)給藥后藥物的吸收程度、藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間、藥物在體內(nèi)的蓄積程度等。一般情況下，單次藥代動(dòng)力學(xué)研究獲得的藥物半衰期的結(jié)果，可以為多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)的給藥間隔設(shè)定提供重要的信息，如對(duì)于半衰期短的藥物，多次給藥研究中藥物24小時(shí)的給藥次數(shù)可能會(huì)需要多次，還需要結(jié)合其他數(shù)據(jù)如藥物的作用機(jī)制等進(jìn)行綜合分析和判斷。為了解藥物劑量與濃度的關(guān)系，應(yīng)至少進(jìn)行低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。對(duì)于口服藥物，一般均應(yīng)研究食物對(duì)生物利用度的影響，這對(duì)于可能改變釋放行為的藥物更為重要。一般情況下，在單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究中，應(yīng)選擇一個(gè)合適的劑量進(jìn)行食物對(duì)藥物影響的研究。特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)信息也應(yīng)考慮在研究范圍之內(nèi)，例如:臟器功能障礙（腎臟或肝臟疾患）患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。在以后的各期研究中可能還需要進(jìn)行包括群體藥代動(dòng)力學(xué)在內(nèi)的，不同類型的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以回答針對(duì)性更強(qiáng)的問(wèn)題。（3）藥效學(xué)評(píng)價(jià)如前文所述，根據(jù)開(kāi)發(fā)藥物特征，藥效學(xué)研究和血藥濃度效應(yīng)研究可以在健康志愿者或患者中進(jìn)行。如果有適宜的測(cè)定方法，在患者中依據(jù)藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以對(duì)藥物活性與潛在有效性進(jìn)行早期評(píng)估，而且還能為隨后開(kāi)展的，在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中進(jìn)行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據(jù)。2．探索性臨床試驗(yàn)首次在患者中進(jìn)行以探索有效性為目的臨床試驗(yàn)時(shí)，可認(rèn)為是探索性臨床試驗(yàn)的開(kāi)始。探索性臨床試驗(yàn)通常對(duì)受試者進(jìn)行嚴(yán)格篩選，以保證受試者人群的同質(zhì)性，并對(duì)受試者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。早期的探索性臨床試驗(yàn)可采用多種研究設(shè)計(jì)，包括平行對(duì)照和自身對(duì)照。隨后的臨床試驗(yàn)通常是隨機(jī)化和對(duì)照研究。探索性臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要目標(biāo)是為確證性臨床試驗(yàn)確定給藥劑量和給藥方案。早期探索性臨床試驗(yàn)常采用劑量遞增設(shè)計(jì)，以初步評(píng)價(jià)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系。針對(duì)所探討的適應(yīng)癥，后期探索性臨床試驗(yàn)常采用公認(rèn)的平行組劑量效應(yīng)設(shè)計(jì)。探索性臨床試驗(yàn)所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學(xué)研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，應(yīng)補(bǔ)充開(kāi)展相應(yīng)的臨床藥理學(xué)研究，以提供必要的數(shù)據(jù)支持。探索性臨床試驗(yàn)的其他目的包括對(duì)可能在下一步臨床研究中設(shè)定的研究終點(diǎn)、治療方案（包括合并給藥）和目標(biāo)人群（例如：輕度、重度疾患比較）的評(píng)價(jià)，這些目的可通過(guò)亞組數(shù)據(jù)和多個(gè)研究終點(diǎn)分析來(lái)實(shí)現(xiàn)，其分析結(jié)果可用于進(jìn)一步的探索性臨床試驗(yàn)或確證性臨床試驗(yàn)。3．確證性臨床試驗(yàn)把確定治療獲益作為試驗(yàn)的首要目的。確證性臨床試驗(yàn)是為了進(jìn)一步確證探索性臨床試驗(yàn)所得到有關(guān)研究藥物有效和安全的初步證據(jù)，其目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。研究?jī)?nèi)容涉及劑量效應(yīng)關(guān)系的進(jìn)一步探索，或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，藥物延時(shí)暴露的試驗(yàn)通常在確證性臨床試驗(yàn)進(jìn)行，盡管此類研究可能開(kāi)始于探索性臨床試驗(yàn)。關(guān)于長(zhǎng)期用藥和老年人用藥臨床安全性數(shù)據(jù)的考慮，本指導(dǎo)原則未予以闡述。確證性臨床試驗(yàn)需要為完善藥物說(shuō)明書提供重要的臨床信息。在確證性臨床試驗(yàn)同時(shí)可進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。4．上市后研究根據(jù)研究目的，藥品上市后研究可以分為兩類：（1）監(jiān)管部門要求：用以描述所有依據(jù)法規(guī)等提出上市后研究的要求，包括必須進(jìn)行的上市后安全性研究和注冊(cè)批件中要求完
環(huán)評(píng)公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1