【文章內(nèi)容簡介】 ．2．1抗菌譜選擇臨床試驗(yàn)對于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以非臨床研究結(jié)果為依據(jù)，選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。3．2．2病種選擇抗菌藥物所涉及的病種是指特定部位的由特定細(xì)菌引起的感染，如由某細(xì)菌感染所致的急性咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)非臨床研究、人體藥代動力學(xué)、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)等研究結(jié)果來綜合判定后進(jìn)行選擇，說明依據(jù)并提供診斷標(biāo)準(zhǔn)。 早期的臨床試驗(yàn)往往具有不確定性，所探索的范圍比較廣泛，而后期的臨床試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。3．2．3研究人群及受試者選擇3．2．3．1研究人群選擇為了保證臨床試驗(yàn)的受試者為同質(zhì)人群，對研究人群有一定的選擇。一般而言，將來可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是，在臨床試驗(yàn)的早期，兒童患者與哺乳期患者暫不作為研究人群，妊娠患者一般不應(yīng)納入受試人群。對于期望用于成人和兒童患者的藥物，應(yīng)首先在成人受試者充分證明藥物的安全有效性，然后再在兒童受試者證明藥物的安全有效性。對于僅用于兒童患者的藥物，應(yīng)在適宜的年齡組中對其進(jìn)行研究，且應(yīng)從高年齡組開始，然后擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。由于藥物在老年患者中往往產(chǎn)生與年輕患者中顯著不同的作用，因此，在多數(shù)情況下，65歲以上的患者應(yīng)在受試者中占一定的比例。在罕見的情況下，如果必須選擇妊娠患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。3．2．3．2受試者選擇在確定了研究人群后，需要針對每個(gè)人群建立相應(yīng)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)和終止標(biāo)準(zhǔn)，以使受試者與預(yù)期的患者人群非常相近。因具體試驗(yàn)情況不同，以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)僅作參考。3．2．3．2．1入選標(biāo)準(zhǔn)（1）受試者應(yīng)為采用臨床上公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及X線檢查等臨床診斷為患有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者；（2）受試者入選前72小時(shí)內(nèi)尚未用過有效抗菌藥物，或曾用過抗菌藥物無效者；（3）年齡一般為18－70歲，性別不限；（4）受試者一般應(yīng)無嚴(yán)重肝、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾患；（5）育齡受試者在試驗(yàn)期間應(yīng)采取有效避孕措施；（6）為確?；颊甙磿r(shí)用藥，便于觀察并隨時(shí)調(diào)整劑量和處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一般情況下，受試者一般應(yīng)為住院患者。在確保臨床試驗(yàn)過程有效控制并不影響試驗(yàn)質(zhì)量的情況下，口服給藥的受試者也可根據(jù)藥物的具體情況選擇門診患者；(7)病原菌是受試者入選的重要標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)陽性率應(yīng)達(dá)到一定的要求。例如，對于淋病，其細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率必須達(dá)到100％，而對于一些復(fù)雜的慢性感染急性發(fā)作等，則需要如實(shí)反映實(shí)際結(jié)果即可。病原菌培養(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作，如實(shí)地反映臨床的具體情況。應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定適應(yīng)癥的重要參數(shù)，也是說明書的重要撰寫依據(jù)。(8)志愿受試并簽署知情同意書；(9)依從性良好；3．2．3．2．2排除標(biāo)準(zhǔn)一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗(yàn)中排除，具體取決于所試驗(yàn)的藥物：(1)已知或懷疑對所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種過敏，或者已知或懷疑對所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；(2)篩查或入選前3個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗(yàn)藥物的患者；(3)由于合并用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用危險(xiǎn)性的患者；(4)正在使用其他藥物或患有其他疾病而可能干擾藥物療效或安全性評價(jià)的患者；(5)曾經(jīng)入選過本試驗(yàn)的患者；(6)有并發(fā)其他疾病，研究者認(rèn)為將無法評價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期療程和隨訪的患者；(7)合并感染而需要其他抗菌藥物治療的患者；3．2．3．2．3剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除，但應(yīng)放入全分析集并進(jìn)行安全性分析：(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；(2)不愿繼續(xù)參加試驗(yàn)者；(3細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為非抗菌譜范圍內(nèi)細(xì)菌所致的感染患者；（4）用藥時(shí)間太短（未到首次療效觀察的時(shí)間點(diǎn)）者；（5）合并應(yīng)用其他抗菌藥物者；（6）依從性差者；（7）失訪者；（8）因妊娠等而中斷治療者；3．2．3．2．4中止標(biāo)準(zhǔn)受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗(yàn)。具體為：（1）發(fā)生不可接受的不良反應(yīng)/嚴(yán)重不良事件者，應(yīng)納入全分析集并進(jìn)行安全性分析；（2）對于急性感染，用藥達(dá)到72小時(shí)病情無改善或加重者，應(yīng)納入符合方案集進(jìn)行療效和安全性分析；臨床試驗(yàn)應(yīng)明確說明試驗(yàn)藥和對照藥的名稱、規(guī)格、來源、批號、有效期、貯藏條件和檢驗(yàn)情況，需要同時(shí)說明對照藥物的選擇依據(jù)。因抗感染疾病的特殊性，除非沒有任何治療用藥，一般不得選擇安慰劑作為對照藥物。 試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)研究、非臨床研究以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果。應(yīng)當(dāng)明確表明試驗(yàn)藥的給藥途徑和具體給藥方法，給藥方法應(yīng)結(jié)合藥物劑型來詳細(xì)描述?？诜o藥的藥物，應(yīng)規(guī)定餐前或餐后服藥，并注明可能影響胃腸道動力和吸收因而不宜同時(shí)服用的藥物。肌肉注射/靜脈給藥（滴注或注射）的藥物，應(yīng)詳細(xì)說明藥物的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥的藥物還應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間。特殊藥物應(yīng)注明皮試要求及方法。應(yīng)嚴(yán)格按照對照藥物說明書的要求使用對照藥物，不能改變其用法用量。、次數(shù)和療程應(yīng)當(dāng)明確試驗(yàn)藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和療程。在完成預(yù)定的療程前中止試驗(yàn)藥或?qū)φ账帟r(shí)，要詳細(xì)記錄理由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在中止治療后的病程經(jīng)過。抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可以合并使用不會影響抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥，并應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況?？咕幬锱R床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，包括有可能影響抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥?？咕幬锏挠^察指標(biāo)包括能反映藥物對細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和能反映受試者的臨床療效的指標(biāo)，以及能反映不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征；(1)血、尿常規(guī),根據(jù)需要測定糞便常規(guī)等。(2)血液生化檢驗(yàn)：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、r－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素(TBiI)、直接膽紅素（DBiI）、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖及其他根據(jù)需要確定的各項(xiàng)檢驗(yàn)。(3)特殊檢查項(xiàng)目如心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查、肺功能檢查、以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項(xiàng)目。(4)其他檢查項(xiàng)目：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項(xiàng)目。上述癥狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、用藥期間、結(jié)束用藥時(shí)（用藥結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。上述常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查在給藥前、后各測一次。根據(jù)病情需要，可隨時(shí)增加測定次數(shù)。特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間。療程結(jié)束后，必須進(jìn)行隨訪，以便評價(jià)藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間選擇應(yīng)該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動力學(xué)特征。對于多數(shù)半衰期短的藥物而言，隨訪應(yīng)該安排在治療完成后數(shù)日內(nèi)進(jìn)行。如果藥物的半衰期長，治愈隨訪應(yīng)該安排在治療完成后多于1周或者2周內(nèi)進(jìn)行。對于可能有遠(yuǎn)期安全性問題的藥物，必須相應(yīng)延長隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除等情況。必要時(shí)，在用藥期間、隨訪期也應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便確定細(xì)菌清除、耐藥發(fā)生以及是否有復(fù)燃等。各中心對其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測定，并保管細(xì)菌。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，中心實(shí)驗(yàn)室對各中心分離的臨床分離株統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和MIC測定。藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。個(gè)別特殊藥物，在試驗(yàn)中應(yīng)注意菌群失調(diào)、二重感染的篩查?？咕幬锏寞熜?yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）指標(biāo)、非微生物學(xué)檢查指標(biāo)、微生物學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。對于慢性疾病，應(yīng)當(dāng)考慮對患者生活質(zhì)量進(jìn)行特異性的評價(jià)。抗菌藥物的療效指標(biāo)如下：。標(biāo)如下