【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 獻(xiàn)中的試驗(yàn)具有一致的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和目標(biāo)人群。如果不完全一致，需對(duì)相應(yīng)統(tǒng)計(jì)量的估值進(jìn)行調(diào)整。Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率一般設(shè)定為雙側(cè) 。在非劣效檢驗(yàn)等單側(cè)檢驗(yàn)中。此外，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)中存在多重性的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)I類(lèi)錯(cuò)誤概率進(jìn)行必要的控制，以保證試驗(yàn)的總體I類(lèi)錯(cuò)誤概率不超過(guò)預(yù)設(shè)值。Ⅱ，在探索性試驗(yàn)中可適當(dāng)放寬。通過(guò)估計(jì)得到的試驗(yàn)所需樣本量一般僅針對(duì)試驗(yàn)中指定的主要指標(biāo)的主要分析（相對(duì)其他分析如敏感性分析或亞組分析而言）。在一個(gè)以“全分析集（Full Analysis Set，簡(jiǎn)稱(chēng)FAS）”為主要分析的試驗(yàn)中，應(yīng)考慮統(tǒng)計(jì)參數(shù)估計(jì)值所依據(jù)的前期試驗(yàn)或資料是否使用了相同的分析集或者具有相似的脫落率及方案違背率?？紤]到脫落患者或違背方案者對(duì)療效的稀釋效應(yīng)，全分析集的療效往往小于符合方案集。此外，在全分析集中也常會(huì)觀測(cè)到比符合方案集更大的變異。另外，等效或非劣效試驗(yàn)中通常事先假設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相同而進(jìn)行樣本量估算，當(dāng)試驗(yàn)組的真實(shí)療效差于陽(yáng)性對(duì)照組時(shí)則試驗(yàn)的檢驗(yàn)把握度將低于設(shè)定目標(biāo)。（五）適應(yīng)性設(shè)計(jì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)（Adaptive Design）是指事先在方案中計(jì)劃的在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中利用累積到的數(shù)據(jù)，在不影響試驗(yàn)的完整性和合理性的前提下，對(duì)試驗(yàn)的一個(gè)或多個(gè)方面進(jìn)行修改的一種設(shè)計(jì)。好的適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以加快藥物研發(fā)的速度，或更有效地利用研發(fā)資源。但適應(yīng)性設(shè)計(jì)要特別考慮：（1）試驗(yàn)的修改是否會(huì)引起Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤增大；（2）試驗(yàn)的修改是否導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果難于解釋。因此，無(wú)論對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行何種修改, 其修改計(jì)劃和分析策略必須在試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲之前在試驗(yàn)方案中進(jìn)行明確嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋硎?。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)計(jì)劃的期中分析中，保持申辦者和研究者的盲態(tài)非常重要，通常需要一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）來(lái)通知申辦者是否按照事先擬定的方案修改進(jìn)一步進(jìn)行試驗(yàn)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)有多種可能，包括：（1）試驗(yàn)組和對(duì)照組入組分配方式的改變，如由固定區(qū)組分配變更為動(dòng)態(tài)隨機(jī)入組分配；（2）入組人數(shù)的改變，如樣本量的重新計(jì)算；（3）試驗(yàn)終止條件的改變，如根據(jù)期中分析結(jié)果提示有效或無(wú)效性而提前終止試驗(yàn)；（4）或其他設(shè)計(jì)方法（如臨床終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)方法）的改變。目前應(yīng)用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)中，成組序貫試驗(yàn)和盲態(tài)下樣本量的重新計(jì)算被認(rèn)為是在理論和實(shí)踐中比較廣泛被接受的。而其他的諸多設(shè)計(jì)對(duì)于深入認(rèn)識(shí)試驗(yàn)結(jié)果的影響因素或提高研究效率（如富集設(shè)計(jì)）是有幫助的，但對(duì)于非盲態(tài)下改變臨床終點(diǎn)或受試人群等適應(yīng)性設(shè)計(jì)，由于可能引入偏倚而影響對(duì)結(jié)論的判斷，故不宜應(yīng)用于確證性試驗(yàn)中，可在早期探索性試驗(yàn)中使用。成組序貫設(shè)計(jì)常用于有期中分析的臨床試驗(yàn)中。適用于下列三種情況：（1）懷疑試驗(yàn)藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)；（2）試驗(yàn)藥療效較差，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以因無(wú)效較早終止試驗(yàn)；（3）試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例稀少，或臨床觀察時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。可見(jiàn)，成組序貫設(shè)計(jì)一般用于創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)，而不用于仿制藥的臨床試驗(yàn)。成組序貫設(shè)計(jì)是把整個(gè)試驗(yàn)分成若干個(gè)連貫的分析段，每個(gè)分析段病例數(shù)可以相等也可以不等，但試驗(yàn)組與對(duì)照組的病例數(shù)比例與總樣本中的比例相同。每完成一個(gè)分析段，即對(duì)主要指標(biāo)（包括有效性和/或安全性）進(jìn)行分析，一旦可以做出結(jié)論即停止試驗(yàn)，否則繼續(xù)進(jìn)行。如果到最后一個(gè)分析段仍不拒絕無(wú)效假設(shè)，則作為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而結(jié)束試驗(yàn)。成組序貫設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥間確實(shí)存在差異時(shí)，或試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不可能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可較早地得到結(jié)論，從而縮短試驗(yàn)周期。成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會(huì)使I類(lèi)錯(cuò)誤增加，故需對(duì)每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的I類(lèi)錯(cuò)誤率不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)（比如α=）。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需明確α消耗函數(shù)的方法。采用成組序貫設(shè)計(jì)，由于需要進(jìn)行多次期中分析，需特別注意盲態(tài)的保持，以免引入新的偏倚。同時(shí)，在試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)預(yù)先明確統(tǒng)計(jì)分析方法，規(guī)定提前終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。期中分析的數(shù)據(jù)需由獨(dú)立的第三方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并由審核，以便做出是否繼續(xù)下一階段臨床試驗(yàn)的決策建議。當(dāng)原設(shè)計(jì)中樣本量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，對(duì)時(shí)間比較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，可以在試驗(yàn)進(jìn)行中對(duì)這些假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，以便對(duì)樣本量進(jìn)行重新估計(jì)。為了避免揭盲對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤及試驗(yàn)的科學(xué)完整性的影響，這種估計(jì)應(yīng)該是在不揭盲的狀態(tài)下進(jìn)行的，主要是對(duì)連續(xù)變量的變異度或事件發(fā)生率進(jìn)行估計(jì)。此估計(jì)可用于計(jì)算新的樣本量，新的樣本量若和原樣本量相似或比原樣本量小，應(yīng)保持試驗(yàn)樣本量不變。若新的樣本量比原樣本量大并且是切實(shí)可行，應(yīng)通過(guò)修訂方案寫(xiě)明新的樣本量。此類(lèi)樣本量的調(diào)整也可由IDMC來(lái)完成，并事先應(yīng)在試驗(yàn)方案中對(duì)樣本量的重新估計(jì)進(jìn)行計(jì)劃，樣本量再估計(jì)應(yīng)不超過(guò)兩次。適應(yīng)性的富集設(shè)計(jì)是指當(dāng)期中分析提示某一亞組人群的療效優(yōu)于另一亞組人群的療效時(shí)而調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)尚未入組的病例規(guī)定只入組療效好的某一亞組人群的設(shè)計(jì)。富集設(shè)計(jì)能夠減少研究人群的異質(zhì)性，從而提高研究的效率。該設(shè)計(jì)通常根據(jù)研究對(duì)象與疾病或者預(yù)后相關(guān)的某些特征把目標(biāo)人群分為亞組，例如，研究心血管疾病時(shí)，可以考慮按目標(biāo)人群病人是否有糖尿病、高血壓等分為高危人群和非高危人群；在腫瘤領(lǐng)域中，通常具有某些生物標(biāo)記的人群對(duì)治療的反應(yīng)比沒(méi)有生物標(biāo)記的人群要好，這時(shí)可以考慮把目標(biāo)人群分為生物標(biāo)記陽(yáng)性和陰性兩個(gè)亞組。最常用的病人分組因素包括（但不限于）人口學(xué)、病理生理學(xué)、組織學(xué)、遺傳學(xué)的等等特征；研究方案中一般必須預(yù)先明確指出期中分析是根據(jù)病人的哪些特征做的亞組分析。根據(jù)病人特征進(jìn)行分組的方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。期中分析時(shí)根據(jù)研究方案中預(yù)設(shè)的病人特征，估計(jì)療效并決定是否需要調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)。由于期中對(duì)方案的調(diào)整對(duì)后續(xù)試驗(yàn)在隨機(jī)、雙盲等方面都有一定的影響，方案中必須明確規(guī)定避免引入偏倚和調(diào)整I類(lèi)錯(cuò)誤概率的方法。最后的結(jié)果分析是根據(jù)期中分析（方案調(diào)整）之前搜集的所有研究對(duì)象的數(shù)據(jù)和之后某一亞組人群的數(shù)據(jù)加權(quán)，而不僅僅是感興趣的亞組人群的數(shù)據(jù)；而分析結(jié)果的解釋也必須明確地說(shuō)明各亞組人群的構(gòu)成。值得指出的是，由于富集設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，可能對(duì)試驗(yàn)的基本原則（如，隨機(jī)化、雙盲、I類(lèi)錯(cuò)誤概率等）有嚴(yán)重影響，在沒(méi)有充分可靠方法處理和避免這些影響時(shí)，和在病人特征對(duì)療效的影響預(yù)先不明確的情況下，須慎用富集設(shè)計(jì)。四、試驗(yàn)進(jìn)行中的基本考慮（一）試驗(yàn)數(shù)據(jù)和受試者入組的監(jiān)查臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案認(rèn)真進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其研究過(guò)程的質(zhì)量對(duì)研究數(shù)據(jù)及結(jié)果的可靠性有著重要的影響，因此，認(rèn)真進(jìn)行試驗(yàn)過(guò)程的數(shù)據(jù)監(jiān)查能及早地發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并使問(wèn)題的發(fā)生和再現(xiàn)達(dá)到最小。按照GCP要求，臨床試驗(yàn)的申辦者應(yīng)在臨床試驗(yàn)過(guò)程中委派監(jiān)查員，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查。為監(jiān)控試驗(yàn)的質(zhì)量，對(duì)試驗(yàn)管理的監(jiān)查應(yīng)包括研究是否按計(jì)劃進(jìn)行，是否遵從方案，收集的數(shù)據(jù)質(zhì)量如何，是否達(dá)到了預(yù)期收集的樣本數(shù)量目標(biāo)，設(shè)計(jì)的假設(shè)是否合適，以及病人在試驗(yàn)中的安全等權(quán)益是否有保障等。在病人入組時(shí)間較長(zhǎng)的試驗(yàn)中，必須對(duì)病人入組的積累情況進(jìn)行監(jiān)查。如入組率遠(yuǎn)低于試驗(yàn)方案中預(yù)定的水平，則需查明原因，并采取相應(yīng)措施緩解入組選擇和質(zhì)量的其他方面問(wèn)題，確保試驗(yàn)的把握度。在多中心試驗(yàn)中，這些考慮適用于每一個(gè)中心。這類(lèi)監(jiān)查既不需要比較處理效應(yīng)的信息，也不要對(duì)試驗(yàn)分組揭盲，所以對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤沒(méi)有影響，是試驗(yàn)申辦者應(yīng)盡的職責(zé)，它可由試驗(yàn)申辦者或由試驗(yàn)申辦者委托的合同研究組織（CRO）來(lái)完成。這種監(jiān)查一般從研究地點(diǎn)的選定開(kāi)始，到完成最后一位病人數(shù)據(jù)的收集和清理而結(jié)束。（二）試驗(yàn)方案的修改確定的試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中一般不得更改。對(duì)試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫(xiě)明，且修訂方案一般需重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)按原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，如監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)常有違反標(biāo)準(zhǔn)入選病例現(xiàn)象或入選病例的限制過(guò)度情況，則在不破盲的條件下可以考慮修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，但需注意入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的修改可能導(dǎo)致目標(biāo)受試人群的改變。修改后需調(diào)整相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，如對(duì)方案修改前后進(jìn)行分層分析及其結(jié)果一致性的考慮等應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)表述。（三）期中分析期中分析是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是為后續(xù)試驗(yàn)是否能繼續(xù)執(zhí)行提供決策依據(jù)?；谄谥蟹治鼋Y(jié)果中止試驗(yàn)無(wú)外乎兩種情況，其一是可以預(yù)見(jiàn)即使試驗(yàn)繼續(xù)執(zhí)行至試驗(yàn)結(jié)束也不可能得出試驗(yàn)藥物有效的結(jié)論，或者是發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的安全性存在隱患；另一種是得出試驗(yàn)藥物有效的結(jié)論。如果根據(jù)期中分析得出試驗(yàn)藥物有效而提前中止試驗(yàn)，需要保證有足夠的藥物暴露時(shí)間和安全性數(shù)據(jù)，一般應(yīng)繼續(xù)隨訪以收集更多的安全性數(shù)據(jù)，以避免安全性評(píng)價(jià)不充分。期中分析的時(shí)點(diǎn)（包括日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn)）、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。期中分析的結(jié)果可能會(huì)對(duì)后續(xù)試驗(yàn)產(chǎn)生影響，因此，一個(gè)臨床試驗(yàn)的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制。如果一個(gè)期中分析是為了決定是否終止試驗(yàn)而設(shè)計(jì)的，則常采用成組序貫設(shè)計(jì)。期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，因此進(jìn)行期中分析的人員應(yīng)該是不直接參加臨床試驗(yàn)的人員，比如可由IDMC執(zhí)行，即使是開(kāi)放的試驗(yàn)也應(yīng)如此。期中分析結(jié)果對(duì)試驗(yàn)相關(guān)人員是保密的，試驗(yàn)相關(guān)人員僅僅會(huì)被告知是否繼續(xù)試驗(yàn)或需要對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析。因?yàn)樵O(shè)計(jì)不良或計(jì)劃外的期中分析可能引入偏倚，所得結(jié)論缺乏可靠性。如由于特別情況進(jìn)行了計(jì)劃外的期中分析，則在研究報(bào)告中應(yīng)解釋其必要性、以及破盲的程度和必要性，并提供可能導(dǎo)致偏倚的嚴(yán)重程度以及對(duì)結(jié)果解釋的影響。（四）獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC），有時(shí)也稱(chēng)為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)（Data And Safety Monitoring Board，簡(jiǎn)稱(chēng)DSMB），或數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Data Monitoring Committee，簡(jiǎn)稱(chēng)DMC），是由具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的一組專(zhuān)業(yè)人員組成的獨(dú)立委員會(huì)，通過(guò)定期評(píng)估一項(xiàng)或多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的累積數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。保證受試者安全和權(quán)益并確保試驗(yàn)的完整可靠性是IDMC的基本職責(zé)。IDMC通常用于以延長(zhǎng)生命或減少重大健康結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)為目的的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，而大多數(shù)臨床試驗(yàn)不要求或無(wú)需使用IDMC?？梢钥紤]聘用IDMC的情況包括（但不局限于）下列一種或多種：（1）對(duì)安全性或有效性的累積數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，以決定是否提前終止試驗(yàn)；（2）存在特殊安全問(wèn)題的試驗(yàn)，如治療方式有明顯侵害性；（3）試驗(yàn)藥物可能存在嚴(yán)重毒性；（4）納入潛在的弱勢(shì)人群進(jìn)行研究，如兒童、孕婦、高齡者或其他特殊人群（疾病終末期病人或智障的病人）；（5）受試者有死亡風(fēng)險(xiǎn)或其他嚴(yán)重結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的研究；（6）大規(guī)模、長(zhǎng)期、多中心臨床研究。IDMC具有以下三個(gè)特點(diǎn)：（1）多學(xué)科性：IDMC成員應(yīng)該包括有相應(yīng)臨床知識(shí)及掌握期中分析原則的臨床專(zhuān)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家或醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家等；（2）獨(dú)立性：IDMC的成員需沒(méi)有任何利益沖突；其獨(dú)立性可以防止試驗(yàn)的組織者、申辦者的既得利益可能對(duì)數(shù)據(jù)評(píng)估帶來(lái)的影響；（3）保密性：由于期中分析數(shù)據(jù)是非盲態(tài)的，因此需要由與試驗(yàn)無(wú)利益沖突的人員來(lái)?yè)?dān)任統(tǒng)計(jì)分析的工作，并且注意保密性。一般需要選定獨(dú)立統(tǒng)計(jì)師負(fù)責(zé)期中數(shù)據(jù)分析并完成期中報(bào)告。期中數(shù)據(jù)和報(bào)告在傳遞和提交過(guò)程中應(yīng)采取一定的保密措施并妥善保存，避免被申辦者或其他人員不慎或不當(dāng)接觸，直到試驗(yàn)結(jié)束申辦者和研究者才能