【正文】 動(dòng)力學(xué)作用，以及 藥物對機(jī)體感染的療效和不良影響。 二、臨床試驗(yàn)前提 (一 ) 藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、對典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。 2．作用機(jī)制 抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。 6 5．時(shí)間 殺菌試驗(yàn) 時(shí)間殺菌試驗(yàn)對于認(rèn)識(shí)抗菌活性有重要價(jià)值，要對其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要了解時(shí)間－殺菌曲線的價(jià)值，并分析結(jié)果。 8．耐藥性及其形成機(jī)理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極重要的價(jià)值， 要對其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng) 的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗(yàn)結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。要對其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 感染性疾病治療有著明確的針對性，抗菌藥物臨床試驗(yàn)要特別保證患者的及時(shí)和有效治療，要具體問題具體處理，并必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。后期試驗(yàn)側(cè)重于按照早期試驗(yàn)探索出的病種、給藥劑量和用法，確證對擬定適應(yīng)癥的有效性和安全性。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。 可以根據(jù)兩種敏感動(dòng)物的 1/600LD 50、兩種敏感動(dòng)物毒性劑量的 1/60和兩種動(dòng)物的最小有效量（ EDmin）的 1/60等方法求出其最低劑量；也可以 根據(jù)動(dòng)物“最大無毒性反應(yīng)劑量”（ no observed adverse effect levels, NOAELS）計(jì)算而來，具體是由最適動(dòng)物的 NOAEL計(jì)算人體等效劑量（ human equivalent dose, HED），除以安全因子 (默認(rèn)值為 10，但可根據(jù)藥物的具體特性有一些波動(dòng) )，即可以得到人體最大推薦起始劑量（ maximum remended starting dose, MRSD）。 ②最大劑量： 最大劑量的確定并無明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的 臨床最大耐受劑量而選擇一個(gè)預(yù)期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。一般情況下，至少設(shè)置 5 個(gè)劑量組，每組至少 6－ 8人，且各組中還應(yīng)另外包括至少 2名受試者接受安慰劑，與試驗(yàn)藥進(jìn)行對照觀察。 每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。 單劑耐受性試驗(yàn)受試者一般不宜同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，但在確保試驗(yàn)結(jié)果不受影響及受試者的安全性的條件下，也可以同時(shí)進(jìn)行。 觀察時(shí)間：受試前 1 日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下： 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并說明依據(jù)。 2）多劑耐受性試驗(yàn) 在單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后，才可進(jìn)行多劑耐受性試驗(yàn)。 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容及要求詳見《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 技術(shù)指導(dǎo)原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點(diǎn)。藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)可以確定抗菌藥物劑量 /濃度與其抗菌效果的動(dòng)態(tài)關(guān)系。藥效學(xué)變量（例如 AUC/MIC、 Cmax/MIC、 TMIC）的選擇將取決于抗菌作用的機(jī)制。 探索性試驗(yàn)對劑量的探索采用不同劑量設(shè)計(jì)以初步評(píng)價(jià)藥物劑量 — 效應(yīng)關(guān)系，對適應(yīng)證的探索采用平行劑量 — 效應(yīng)設(shè)計(jì)以確定藥物對目標(biāo)適應(yīng)證的劑量 — 效應(yīng)關(guān)系。任何涉及藥物安全有效性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗(yàn)予以進(jìn)行充分的回答。 多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)中心的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗(yàn)標(biāo)本的采集和運(yùn)送，細(xì)菌培養(yǎng)、分離和鑒定，以及臨床分離菌株的保存和運(yùn)輸。 2)實(shí)驗(yàn)程序 試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、運(yùn)送、分離、鑒定、藥敏試驗(yàn)、保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下： (1)標(biāo)本采集的時(shí)限 13 方案中應(yīng)當(dāng)確定研究藥物給藥前和給藥后多長時(shí)間采集標(biāo)本。應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操作程序，以保證質(zhì)量。 (5)菌株的保存與運(yùn)輸 臨床試驗(yàn)中分離的北認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)輸。對于臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)遞交詳細(xì)的方案，記錄抑菌圈直徑。 （ 7）菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計(jì) 14 在評(píng)價(jià)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果和臨床療效時(shí)，采用以下的方法可以提高臨床相關(guān)性的評(píng)價(jià)： ①按范圍更廣的病原菌分類（例如革蘭陽性和革蘭陰性） 核對感染，并按種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對證實(shí)為產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 （ 8）耐藥性 應(yīng)當(dāng)從用細(xì)菌種的鑒定、藥物敏感試驗(yàn)等的描述來闡述細(xì)菌耐藥性。 3．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過程 （ 1）方案設(shè)計(jì)及描述 應(yīng)該在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前清晰地闡明試驗(yàn)方案的目的和目標(biāo)，并包括但不限于對藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗(yàn)?zāi)康牡挠懻?。樣本量主要根?jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來確定，設(shè)計(jì)類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn) 假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等都對樣本量產(chǎn)生影響。對數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，如結(jié)果與預(yù)期明顯不符，則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并記錄于報(bào)告中。一般情況下，應(yīng)選擇 不同地區(qū)的至少 3－ 5個(gè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 所有涉及數(shù)據(jù)庫管理的各種方法和步驟都必須準(zhǔn)確記錄。 2）設(shè)計(jì)要求 （ 1）抗菌譜的選擇 臨床試驗(yàn)對于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨 床前藥理學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。一般而言，將來可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是，在臨床試驗(yàn)的早期，兒童患者、老年患者及妊娠患者暫不作為研究人群。 在 罕見的情況下，如果必須選擇 妊娠婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。 18－ 70 歲，性別不限。 ，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對照藥物的抗菌譜范 圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到一定的要求。 。 。 。 ② 給藥方案 Ⅰ .給藥途徑和方法 試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果。 應(yīng)嚴(yán)格按照對照藥物說明書的要求使用對照藥物，不能改變其用法用量。 20 抗菌藥物臨床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，以及有可能增加抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥。 ①臨床觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間 Ⅰ .本次感染的癥狀、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征； Ⅱ .有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查； 、尿常規(guī) ,根據(jù)需要測定糞常規(guī)等。 上述癥狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、治療期間、治療結(jié)束時(shí)（用藥結(jié)束后 24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。 需要強(qiáng) 調(diào)的是療程結(jié)束后，必須進(jìn)行隨訪，以便評(píng)價(jià)藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應(yīng)。對于可能有遠(yuǎn)期安 21 全性問題的藥物，必須相應(yīng)延長隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。 藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 抗菌藥物的療效指標(biāo)如下： ①臨床療效指標(biāo) 臨床療效指定為臨床治愈和臨床無效。氣管內(nèi)或氣管切開取樣時(shí)應(yīng)當(dāng)在病例報(bào)告表中注明。 Ⅵ .其他項(xiàng)目 感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結(jié)合具體病種特點(diǎn)來確定特異性的項(xiàng)目。應(yīng)當(dāng)考慮使用不同年齡的正常值。 Ⅳ .其他炎癥標(biāo)志物 可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原體。 ③微生物學(xué)指標(biāo) 微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一，包括微生物學(xué)治療反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃和定植等。 （ 7)安全性指標(biāo) 安全性評(píng)價(jià)根據(jù)的是不良事件和治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變化情況，因此，對于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他特殊檢查，無論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過， 并隨訪至恢復(fù)正?；蚧€水平為止。此外，所有受試者還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)尿液分析和一整套血清生化檢查，其中包括測定電解質(zhì)、血糖、血尿素氮 /尿素、肌酐、肝臟生化，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行凝血功能檢查。同時(shí)，也要有充分的、及時(shí)的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對某一個(gè)或 /和兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。 在某些適應(yīng)癥中，臨床改善也是療效分類的一種，而臨床復(fù)發(fā)情況的觀察對療效的最終判斷也非常重要。 對于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增加治療方案的患者仍應(yīng)被劃為無效。一般而言，治療結(jié)束后的隨訪時(shí)間應(yīng)在試驗(yàn)藥物的組織濃度低于預(yù)期病原體的 MICs值后的至少 7天時(shí)，因此，對于大多數(shù)抗菌藥物 治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn) 應(yīng)在治療完成后的 7－ 14 天，對于完成治療后的數(shù)天內(nèi)組織的藥物濃度仍保持較高水平的藥物則應(yīng)在治療完成后的 14－ 21天。具體如下：
。 （ 2） 細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效是指在完成治療并經(jīng)過恰