【正文】 提高臨床相關(guān)性的評(píng)價(jià)： ①按范圍更廣的病原菌分類（例如革蘭陽性和革蘭陰性） 核對(duì)感染，并按種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。整個(gè)稀釋范圍都應(yīng)當(dāng)測(cè)定，以便得到讀數(shù)范圍內(nèi)（而不是讀數(shù)范圍外）的終點(diǎn)。對(duì)于臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)遞交詳細(xì)的方案，記錄抑菌圈直徑。這種標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)該與臨床前藥理學(xué)研究的試驗(yàn)方法相一致。 (5)菌株的保存與運(yùn)輸 臨床試驗(yàn)中分離的北認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)輸。細(xì)菌分離和鑒定方法及操作程序應(yīng)符合規(guī)定要求，所使用的試劑等符合試驗(yàn)要求。應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操作程序，以保證質(zhì)量。對(duì)于不易到達(dá)的部位或預(yù)期含有正常菌群的部位的感染，應(yīng)當(dāng)制定具體的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)非常重要。 2)實(shí)驗(yàn)程序 試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)列出標(biāo)本采集、運(yùn)送、分離、鑒定、藥敏試驗(yàn)、保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下： (1)標(biāo)本采集的時(shí)限 13 方案中應(yīng)當(dāng)確定研究藥物給藥前和給藥后多長(zhǎng)時(shí)間采集標(biāo)本。 多中心臨床試驗(yàn)需設(shè)立中心臨床微生物實(shí)驗(yàn)室。 多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)中心的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗(yàn)標(biāo)本的采集和運(yùn)送，細(xì)菌培養(yǎng)、分離和鑒定，以及臨床分離菌株的保存和運(yùn)輸。 1)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì) 實(shí)驗(yàn)室必須具有開展相關(guān)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)檢查的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，必須通過公認(rèn)的檢查和質(zhì)量控制或水平考核項(xiàng)目。任何涉及藥物安全有效性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗(yàn)予以進(jìn)行充分的回答。探索性試驗(yàn)要有足夠的樣本量。 探索性試驗(yàn)對(duì)劑量的探索采用不同劑量設(shè)計(jì)以初步評(píng)價(jià)藥物劑量 — 效應(yīng)關(guān)系，對(duì)適應(yīng)證的探索采用平行劑量 — 效應(yīng)設(shè)計(jì)以確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的劑量 — 效應(yīng)關(guān)系。 通過藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，要盡可能明確抗菌藥物的作用特點(diǎn)，盡可能區(qū)分其是屬于 時(shí)間依賴性 (Timedependent)還是屬于 濃度依賴性 (Concentrationdependent)抗菌藥物 。藥效學(xué)變量（例如 AUC/MIC、 Cmax/MIC、 TMIC）的選擇將取決于抗菌作用的機(jī)制。通常情況下，血液藥物濃度與最低抑菌濃度有關(guān)。藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)可以確定抗菌藥物劑量 /濃度與其抗菌效果的動(dòng)態(tài)關(guān)系。藥代動(dòng)力學(xué) /藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、 藥物－藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究 可在隨后陸續(xù)進(jìn)行。 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容及要求詳見《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 技術(shù)指導(dǎo)原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點(diǎn)。多劑耐受性試驗(yàn)的劑量一般應(yīng)包括臨床擬推薦的最高劑量。 2）多劑耐受性試驗(yàn) 在單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后，才可進(jìn)行多劑耐受性試驗(yàn)。 特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察 時(shí)間， 并需說明依據(jù)。 觀察時(shí)間：受試前 1 日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下： 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并說明依據(jù)。此外，由于藥物藥理 /毒理作用不同，尚需包括某些特殊實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查等，特別是針對(duì)不同動(dòng)物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動(dòng)物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn) 生的毒性而需要考慮的各種觀察指標(biāo)。 單劑耐受性試驗(yàn)受試者一般不宜同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，但在確保試驗(yàn)結(jié)果不受影響及受試者的安全性的條件下，也可以同時(shí)進(jìn)行。如 尚未達(dá)到設(shè)定的最大劑量時(shí)已出現(xiàn) 不能接受的不良反應(yīng)時(shí) ，則應(yīng)中止耐受性試驗(yàn)。 每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。 (4)試驗(yàn)原則 耐受性試驗(yàn)必須在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)（Ⅰ期）進(jìn)行。一般情況下，至少設(shè)置 5 個(gè)劑量組，每組至少 6－ 8人，且各組中還應(yīng)另外包括至少 2名受試者接受安慰劑，與試驗(yàn)藥進(jìn)行對(duì)照觀察。 （ 3）分組 在最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和研究人員的經(jīng)驗(yàn)確定。 ②最大劑量： 最大劑量的確定并無明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的 臨床最大耐受劑量而選擇一個(gè)預(yù)期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。 人體重 (kg)] 9 在最終確定最低劑量時(shí)，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié)果。 可以根據(jù)兩種敏感動(dòng)物的 1/600LD 50、兩種敏感動(dòng)物毒性劑量的 1/60和兩種動(dòng)物的最小有效量（ EDmin）的 1/60等方法求出其最低劑量；也可以 根據(jù)動(dòng)物“最大無毒性反應(yīng)劑量”（ no observed adverse effect levels, NOAELS）計(jì)算而來，具體是由最適動(dòng)物的 NOAEL計(jì)算人體等效劑量（ human equivalent dose, HED），除以安全因子 (默認(rèn)值為 10，但可根據(jù)藥物的具體特性有一些波動(dòng) )，即可以得到人體最大推薦起始劑量（ maximum remended starting dose, MRSD）。 （ 2）劑量 ①最低劑量： 最低劑量有多種方法獲得， 一般是用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的 1/10。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。 （一）耐受性試驗(yàn) 1．目的及內(nèi)容 耐受性試驗(yàn)是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息， 為后期的試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍。后期試驗(yàn)側(cè)重于按照早期試驗(yàn)探索出的病種、給藥劑量和用法，確證對(duì)擬定適應(yīng)癥的有效性和安全性。 抗菌藥物臨床試驗(yàn)包含了一 系列的試驗(yàn)項(xiàng)目，各個(gè)項(xiàng)目的目的和解決的問題可能不盡相同，其 設(shè)計(jì)也需要根據(jù)具體的情況不斷進(jìn)行調(diào)整 ，各項(xiàng)試驗(yàn)常會(huì)交叉進(jìn)行。 感染性疾病治療有著明確的針對(duì)性，抗菌藥物臨床試驗(yàn)要特別保證患者的及時(shí)和有效治療，要具體問題具體處理，并必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。要對(duì)于感染動(dòng)物、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗(yàn)情況有相應(yīng)的了解，并分析其結(jié)果。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 7 10．細(xì)胞內(nèi) 和亞細(xì)胞濃 度 對(duì)于某些抗菌藥物，測(cè)定其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的程度或 亞細(xì)胞濃度對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案有益。 8．耐藥性及其形成機(jī)理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對(duì)于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極重要的價(jià)值， 要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng) 的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗(yàn)結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。 6 5．時(shí)間 殺菌試驗(yàn) 時(shí)間殺菌試驗(yàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)抗菌活性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要了解時(shí)間－殺菌曲線的價(jià)值，并分析結(jié)果。 同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到血清蛋白可以與藥物結(jié)合并影響藥敏結(jié)果，并要針對(duì)細(xì)菌的種及亞種的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，包括 50％抑菌濃度（ 50％ Minimal Inhibitory Concentration,MIC50、）、 90％抑菌濃度（ 90％ Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌 范圍等有相應(yīng)認(rèn)識(shí)。 2．作用機(jī)制 抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。了解試驗(yàn)細(xì)菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì)菌和耐藥菌株等），以及了解與國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的主流藥物的比較情況。 二、臨床試驗(yàn)前提 (一 ) 藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、對(duì)典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊(cè) 申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者 在規(guī)劃臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)方案，收集和分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務(wù)于臨床治療。 抗菌藥物的臨床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的能力，要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機(jī)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及 藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和不良影響。（ 6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所誘導(dǎo)出的 耐藥菌可以向未感染的人群傳播； （ 7）具 有 N甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強(qiáng)抗凝藥物的活性。 （二）抗菌藥物的特點(diǎn) 抗菌藥物 具有以下特點(diǎn)：（ 1） 抗菌藥物 直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（ 2）根據(jù)體外藥物敏 感性試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)藥物的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的了解，可以預(yù)測(cè)此藥物對(duì)許多細(xì)菌感染的療效；（ 3）可以通過生物分析或化學(xué)方法測(cè)定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（ 4） 抗菌藥物 可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上寄生或定植的微生物的競(jìng)爭(zhēng)（生態(tài)學(xué)的）、營(yíng)養(yǎng)和代謝功能?；瘜W(xué)合成抗菌藥 （ chemical synthetic anti