抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則-文庫(kù)吧資料
2025-06-13 00:19本頁(yè)面
【正文】 耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反應(yīng)的類(lèi)型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、預(yù)防和控制措施、與劑量和療程的關(guān)系等；3）初步療效結(jié)果，如腫瘤客觀反應(yīng)（ORR，Objective Response Rate），包括療效評(píng)價(jià)的腫瘤標(biāo)志物；4）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其與藥效/毒性間的關(guān)系（PK/PD)；5）II期臨床試驗(yàn)的擬定受試人群、推薦劑量和給藥方法。若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整：多個(gè)受試者出現(xiàn)提前中止事件；不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數(shù)據(jù)紀(jì)錄質(zhì)量太差，不準(zhǔn)確和不完善。7. 試驗(yàn)結(jié)束或中止對(duì)于細(xì)胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結(jié)束臨床試驗(yàn)。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個(gè)療程，有助于評(píng)價(jià)初步療效。療效的評(píng)價(jià)應(yīng)參照國(guó)際上通用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)附件4）。但進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究需征得受試者同意。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進(jìn)行。 因?yàn)樗幬锟赡苡糜诓煌膊顟B(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其它的特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。5. 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸收、分布、代謝和排泄的全過(guò)程研究。如果試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生死亡病例，應(yīng)提供詳細(xì)的個(gè)案報(bào)告。不良事件的評(píng)價(jià)不僅僅包括試驗(yàn)用藥，還應(yīng)包括毒性影響因素的評(píng)價(jià)，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等。也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。評(píng)價(jià)不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。4. 毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)在沒(méi)有可參考臨床資料時(shí)，細(xì)胞毒類(lèi)藥物可按照該類(lèi)藥物臨床常規(guī)用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過(guò)觀察單次給藥的毒性恢復(fù)時(shí)間來(lái)確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間，每34周為一重復(fù)周期是較為常用的給藥間隔。給藥間隔可參考臨床前試驗(yàn)的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)或調(diào)整。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒(méi)有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。有些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復(fù)之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受2個(gè)周期，以利于療效的觀察。原則上，不能在同一患者進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)，若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個(gè)劑量，以減少患者接受無(wú)活性藥物劑量，但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示試驗(yàn)藥物無(wú)蓄積性。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。還應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。建議根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度。目前也有其他劑量遞增方案設(shè)計(jì)方法可以采用。劑量遞增劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨床前研究的暴露量效應(yīng)/毒性曲線(xiàn)關(guān)系和個(gè)體差異確定。尚沒(méi)有可行的方法來(lái)權(quán)衡聯(lián)合用藥中每種成分之間的劑量比例來(lái)優(yōu)化效益－風(fēng)險(xiǎn)比。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來(lái)開(kāi)始研究。如果一種新的聯(lián)合療法的抗腫瘤活性的程度依賴(lài)于理論推測(cè)時(shí)，根據(jù)單個(gè)成分的毒性，通常有可能預(yù)測(cè)出聯(lián)合療法的毒性。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來(lái)的影響。對(duì)于一些非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類(lèi)動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的1/5，或者更高。對(duì)于細(xì)胞毒類(lèi)藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類(lèi)動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類(lèi)動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。另一方面，如果選擇過(guò)低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過(guò)多患者暴露在無(wú)效劑量下。給藥方案抗腫瘤藥物的給藥方案是決定藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素，I期臨床試驗(yàn)中應(yīng)探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。 為盡可能多的觀察藥物對(duì)不同瘤種的反應(yīng)，在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中可以選擇不同瘤種患者。由于該類(lèi)腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進(jìn)入試驗(yàn)前往往接受了多種其他具有毒副反應(yīng)的治療方法。因?yàn)榭鼓[瘤藥物往往伴隨著較大毒性反應(yīng)，而且健康受試者不能真實(shí)反映在患者中的安全有效性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，一般應(yīng)當(dāng)選擇腫瘤患者進(jìn)行研究。5)應(yīng)排除以往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)。體力狀況評(píng)分（performance status，PS）ECOG 0至1級(jí)或卡氏評(píng)分70分 的患者才能入組（見(jiàn)附件2）。3)經(jīng)常規(guī)治療無(wú)效的或缺乏有效治療的腫瘤患者，且納入新藥試驗(yàn)后可能受益者。經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者。 同時(shí)了解新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，獲取藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）PK/PD分析。進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)前，新藥應(yīng)完成藥效學(xué)、急性毒性、重復(fù)給藥毒性以及其它必要的毒理學(xué)研究，初步預(yù)測(cè)進(jìn)入人體試驗(yàn)具有相對(duì)的安全性。III期研究再針對(duì)某個(gè)或幾個(gè)相對(duì)敏感、最具開(kāi)發(fā)價(jià)值的瘤種進(jìn)行大樣本研究，獲得肯定療效后，再選擇其它潛在的有效瘤種進(jìn)行研究。因此，在臨床前藥效研究中，應(yīng)參考同類(lèi)化合物或作用機(jī)制相似的藥物適應(yīng)癥，盡可能多的進(jìn)行藥物的抗瘤譜的篩選。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強(qiáng)療效，因此在臨床研究早期甚至臨床前研究中考慮聯(lián)合用藥方案的探索也是
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