emea臨床試驗(yàn)用生物技術(shù)藥物病毒安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2024-09-01 01:20 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 料的應(yīng)用情況和可有效滅活/去除病毒工藝步驟的性質(zhì)，按照具體情況具體分析的方法進(jìn)行病毒清除驗(yàn)證。 跳出生產(chǎn)細(xì)胞系的直接病毒檢測(cè)結(jié)果來看，囿于病毒檢測(cè)方法的局限性，IMP依然存在潛在的由原始細(xì)胞或生產(chǎn)細(xì)胞培養(yǎng)過程中由生物源性原材料帶來的未知病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。因而，即便在不使用生物源性原材料且細(xì)胞系已經(jīng)全面檢測(cè)的情況下，仍應(yīng)進(jìn)行IMP下游生產(chǎn)工藝病毒滅活/去除效果的評(píng)價(jià)。 病毒清除驗(yàn)證應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始前進(jìn)行。潛在的病毒可能是有包膜病毒或無包膜病毒，病毒清除研究應(yīng)包括有包膜病毒和小型的無包膜病毒，最好為細(xì)小病毒。特別指出，必須可證明所有已知收獲液中存在的病毒或病毒顆粒均可被下游生產(chǎn)工藝有效滅活/去除。B型細(xì)胞（參見Q5A定義）含有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒，故在病毒滅活/去除驗(yàn)證中應(yīng)采用逆轉(zhuǎn)錄病毒證明收獲液中存在的顆?？杀煌耆宄?。 盡管下述的耐用性研究（如工藝參數(shù)對(duì)病毒清除的影響）并非所有情況下均要求進(jìn)行，但病毒清除研究仍需按照Q5A的原則進(jìn)行。需對(duì)有病毒清除作用的產(chǎn)品純化步驟進(jìn)行描述，評(píng)定這些步驟的滅活/去除潛在病毒污染物的能力時(shí)需考慮生產(chǎn)細(xì)胞系的病毒安全性（如，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄污染物的類型和水平），生產(chǎn)過程中人源和動(dòng)物源性原材料的使用和可能的污染水平。人用藥物委員會(huì)（CHMP）在“病毒驗(yàn)證研究指導(dǎo)原則注解”中也提供了詳細(xì)有用的信息。 鼓勵(lì)對(duì)一步以上的生產(chǎn)用工藝進(jìn)行病毒清除效果研究，同時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行兩個(gè)互補(bǔ)步驟（Orthogonal steps）的評(píng)定。互補(bǔ)步驟是指利用了不同作用機(jī)制進(jìn)行的病毒滅活/去除的工藝步驟，有效步驟標(biāo)準(zhǔn)見“病毒驗(yàn)證研究指導(dǎo)原則注解”中的描述。不需要對(duì)預(yù)期沒有明顯病毒清除效果的工藝步驟進(jìn)行研究。 有效病毒清除步驟的可重復(fù)性應(yīng)通過至少兩次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)予以證明。 在驗(yàn)證研究進(jìn)行過程中，一旦生產(chǎn)條件可獲知，則應(yīng)在研究中采用相應(yīng)的工藝參數(shù)限度（如，最差狀況）。然而，在工藝研發(fā)過程中，新生產(chǎn)工藝往往缺少對(duì)較差狀況限度的定義，在這種情況下，如果生產(chǎn)商可以證明采用的設(shè)定點(diǎn)可代表實(shí)際生產(chǎn)過程中的條件，則這樣的設(shè)定點(diǎn)也是合理的?？芍С稚鲜鲅芯亢?jiǎn)化的情況●如果可以證明某一步驟可有效清除包括小的無包膜病毒（如細(xì)小病毒）在內(nèi)的廣譜病毒，則僅進(jìn)行單一步驟病毒滅活/去除步驟的研究可能即為充分的。然而，對(duì)于B型細(xì)胞，為證實(shí)存在充分的逆轉(zhuǎn)錄病毒去除能力，通常需要對(duì)多于一步的工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)?！裉囟ㄏ掠紊a(chǎn)工藝步驟的前期應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。在生產(chǎn)商采用已建立并經(jīng)鑒定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)同類產(chǎn)品時(shí)，由于采用的生產(chǎn)工藝相同，其它品種的病毒清除研究數(shù)據(jù)可能適用于新產(chǎn)品的申報(bào)。 通常，為采用該類型工藝步驟的數(shù)據(jù)，需對(duì)工藝步驟進(jìn)行謹(jǐn)慎的評(píng)估，包括影響病毒清除工藝參數(shù)的全面研究。如果可提供多于一個(gè)產(chǎn)品關(guān)于該步驟的研究數(shù)據(jù)，則這些產(chǎn)品在該步驟的病毒清除效率應(yīng)是可比的。新產(chǎn)品和已確立產(chǎn)品該特定工藝步驟前的生產(chǎn)工藝也應(yīng)采用相似的策略。 應(yīng)提供前期內(nèi)部數(shù)據(jù)可用于新產(chǎn)品的依據(jù)。例如，只有當(dāng)特定工藝步驟前所得到的中間產(chǎn)物有相似的生化性質(zhì)且為采用相同的純化工藝得到時(shí)，該工藝步驟病毒清除數(shù)據(jù)才可能作為參考數(shù)據(jù)。生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)作為借鑒數(shù)據(jù)用的工藝步驟進(jìn)行工藝步驟關(guān)鍵分析和各自中間產(chǎn)物的組份分析。例如，對(duì)于過濾步驟，包括過濾的類型、單位過濾面積的上樣量、流速、壓力和病毒過濾步驟中間產(chǎn)物的成分；對(duì)于層析步驟，包括層析參數(shù)如柱床高度、上樣量、緩沖液成分、中間產(chǎn)物成分和線性流速。此外，新產(chǎn)品可能包含前期產(chǎn)品不含有的新成分，故需考慮這些成分對(duì)病毒清除效果的影響。提供的分析應(yīng)足夠證明在兩種情況下，已建立的工藝步驟在滅活/去除病毒污染方面有相似的能力。如果工藝步驟的比較數(shù)據(jù)沒有足夠的信服力，或不能夠足以排除產(chǎn)品本身特定滅活/去除潛在病毒能力的影響，則應(yīng)采用適宜的病毒進(jìn)行至少一次研究以確保該工藝步驟可以達(dá)到預(yù)期效果。如果工藝的生產(chǎn)性能是明顯不同的，如采用相同的設(shè)備得到了不同的層析圖譜，則如上述，對(duì)該步驟應(yīng)按照Q5A進(jìn)行驗(yàn)證研究。 發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有助于說明某工藝步驟病毒滅活/去除的可能性，并可能為其作用機(jī)理提供一定的線索，這些因素將促進(jìn)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的探索和有待驗(yàn)證步驟最差狀況下工藝參數(shù)限度的設(shè)定。 盡管如此，病毒清除可能依賴于多種工藝參數(shù)和中間產(chǎn)物的具體組份。特定產(chǎn)品在引用已發(fā)表的病毒清除影響要素時(shí)，需要提供大量
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