emea臨床試驗用生物技術藥物病毒安全性評價指導原則(已改無錯字)
2022-09-02 01:20:32 本頁面
【正文】 的關于工藝一致性、中間產(chǎn)物一致性的證明，且應確定產(chǎn)品具體的工藝參數(shù)未影響病毒的清除效果。此外，工藝被賦予的清除能力可能僅針對選定的病毒（如層析步驟），因此，需對文獻數(shù)據(jù)進行謹慎地評估。 鑒于早期研發(fā)階段使用層析柱的專用性和生產(chǎn)批次的有限性，對IMPs生產(chǎn)來說，特定層析柱的再使用研究和清潔研究通常是不必要的。然而，一旦在IMPs生產(chǎn)中多次重復使用層析柱，則需要在病毒清除能力研究中考慮開展該項研究。病毒清除的驗證 IMPs生產(chǎn)的早期臨床階段（如I期）研究數(shù)據(jù)可能應用于后續(xù)臨床中，然而，IMP研發(fā)過程中可能會引入較大的生產(chǎn)變更，必須考慮這些變更可能會直接或間接（由評價工藝步驟外的其它變更引起）影響病毒的清除能力。因此，一旦已有的數(shù)據(jù)無法反映后續(xù)臨床試驗中使用的IMP生產(chǎn)狀況時，必需在開始下一階段臨床前進行再評價。根據(jù)引入變更的類型，應重新考慮病毒的選取，在必要的情況下，應增加使用病毒的類型以提供可信的工藝清除病毒能力研究結果。即便在晚期擴大的臨床試驗（III期）中不需要按照Q5A指導原則進行完整的驗證，生產(chǎn)商應證明所選用方法的合理性，其中應包括對模型病毒和已經(jīng)評估工藝步驟的考慮。一旦最終生產(chǎn)和純化工藝建立后，應按照Q5A進行全面的病毒驗證研究。 分析方法的描述和定性 在起始原材料、中間產(chǎn)物病毒檢測或生產(chǎn)工藝病毒清除能力評估過程中可采用不同類型的分析方法。病毒檢測方法包括廣泛的基于多種指示細胞系細胞病變效應（cpe）和紅細胞吸附試驗的體外法檢測、體內(nèi)法檢測和特定病毒檢測（如采用PCR方法）。針對逆轉(zhuǎn)錄病毒檢測，可以采用透射電子顯微鏡（TEM），不同細胞系的共培養(yǎng)和逆轉(zhuǎn)錄酶活性檢測（如可采用熒光產(chǎn)物增強逆轉(zhuǎn)錄酶活性檢測法（PERT））。 不依賴于臨床試驗的階段，無論定性的還是定量的病毒檢測分析方法均應進行方法適用性的驗證。基本上，ICH “推薦的病毒檢測和鑒定方法”和第4章“收獲液的病毒檢測”中的要求均為適用的。為清晰地理解分析方法且明確其是如何被控制的，應提供足夠詳細的分析步驟的描述，包括試劑、方法對照、檢測步驟和認可標準，如果采用了概略步驟描述，在相應處注明參考文獻。 針對用于細胞庫、其它起始生產(chǎn)原材料和收獲液病毒檢測的檢測方法，應以表格的形式提供這些檢測方法的鑒定/驗證結果概述，如采用適宜陽性/陰性對照確定的特異性、敏感性、定量限和檢測限等數(shù)值。無需提供關于這些檢測方法的完整方法學鑒定報告，但仍需準備好這些報告以備需要時提交。 針對用于病毒清除研究的分析方法，應提供完整的細節(jié)描述以證明該方法用于（模型）病毒顆粒定量是合適的，描述應包括關于定量限的判定、特異性的判定、方法固有的變異度、緩沖液/基質(zhì)對病毒感染力的干擾、可能影響選用模型病毒對指示細胞感染能力的產(chǎn)品及緩沖液的細胞毒性分析等。 病毒安全性風險評估 除提供產(chǎn)品的病毒安全性數(shù)據(jù)及其推算結果外，在臨床試驗注冊時還應提供病毒安全性風險評估，、。與Q5A一致，細胞系病毒因子檢測、所有人源或動物源性原材料的病毒因子檢測、病毒清除驗證、在生產(chǎn)工藝適宜步驟中對產(chǎn)品進行感染性病毒污染排除的檢測均應作為風險評估的考慮部分。 風險評估應包括每劑量中病毒顆粒數(shù)量的估計（參見ICH Q5A附錄5），且應包含對所有生產(chǎn)工藝步驟的風險評估。 特殊情況下，在對臨床試驗病毒安全性綜合評估時，進行臨床參數(shù)（如適應癥，給藥劑量，人群暴露量、研究持續(xù)時間和病人免疫狀態(tài)）的權衡也是合理的。在這種情況下，需注意I、II、III期臨床試驗過程中一些參數(shù)是會發(fā)生改變的。臨床參數(shù)不應作為病毒安全性評估的決定因素，但其可能影響從病毒安全性角度出發(fā)對臨床試驗審批的最終結論。 每種情況均應具體情況具體分析。 研發(fā)階段病毒安全性的再評價 IMP研發(fā)過程中經(jīng)常引入工藝變更，且這些變更可能影響前期已確定的病毒安全性評價結果。一旦在病毒安全性風險評估已完成的工藝步驟引入了變更，生產(chǎn)商應做相應記錄。針對每次變更均應考慮是否需要進行病毒安全性風險的再評價。在某些情況下，可以明確引入的變更對病毒安全性風險評價無影響，但如果該變更將帶來明確影響或其影響無法確定時，則需進行風險評估的再評價，且進行必要的適當?shù)脑囼炑芯浚@種情況下，應考慮涉及保證病毒安全性的所有因素。160
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