【正文】 優(yōu)化。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法或其他適宜的實(shí)驗(yàn)方法，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。前者將在下面輔料部分進(jìn)行闡述。如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，這時(shí)，需要注意對原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。處方研究結(jié)果為制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定和評估提供了參考和依據(jù)，也為藥品生產(chǎn)過程控制參數(shù)的設(shè)定提供了參考。（三）臨床用藥的順應(yīng)性。如這些調(diào)整可能影響藥品的體內(nèi)外行為，除重新進(jìn)行有關(guān)體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時(shí)還需要進(jìn)行有關(guān)臨床研究，具體要求可參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。（五）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究已分別制訂相應(yīng)的指導(dǎo)原則，涉及此部分工作可參照有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。二、制劑研究的基本內(nèi)容藥物劑型種類很多，制劑工藝也各有特點(diǎn)，研究中會(huì)面臨許多具體情況和特殊問題。指導(dǎo)原則編號(hào)：【H】GPH41化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則二○○四年十一月目 錄一、概述 1二、制劑研究的基本內(nèi)容 1三、劑型的選擇 3四、處方研究 4五、制劑工藝研究 9六、藥品包裝材料（容器）的選擇 12七、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究 13八、附錄 13九、參考文獻(xiàn) 15十、著者 16化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明 17 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。關(guān)于各種劑型研究的詳細(xì)技術(shù)要求，不在本指導(dǎo)原則中詳述，藥品申請人可參照本指導(dǎo)原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應(yīng)的研究工作?？赏ㄟ^文獻(xiàn)調(diào)研，或制劑與包裝材料相容性研究等實(shí)驗(yàn)，初步選擇內(nèi)包裝材料（容器），并通過加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行考察。隨著研究的進(jìn)展，在完成有關(guān)臨床研究（如藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、生物利用度比較研究）以及后期工藝放大研究后，處方、工藝可能需要進(jìn)行必要的調(diào)整。例如用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，通常應(yīng)選擇注射劑型；心律失常搶救用藥宜選擇，靜脈推注的注射劑；控制哮喘急性發(fā)作，宜選擇吸入劑。處方研究與制劑質(zhì)量研究、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和安全性、有效性評價(jià)密切相關(guān)。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。相容性研究本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。對于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可考慮進(jìn)行相容性研究。對某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗(yàn)。對研究過程中發(fā)現(xiàn)影響制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效的重要因素，如原料藥或輔料的某些指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行控制，以保證藥品質(zhì)量和藥效。上述研究應(yīng)盡可能闡明對藥品處方有顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動(dòng)性、分子量、制劑的pH值等。例如，制劑給藥時(shí)擬使用專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的（如靜脈注射用粉針和小針），還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進(jìn)行研究，主要考察制劑的物理及化學(xué)穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質(zhì)增加等）。在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗(yàn)后，必要時(shí)可根據(jù)研究結(jié)果對制劑處方進(jìn)行調(diào)整。例如對濕不穩(wěn)定的原料藥，在注意對生產(chǎn)環(huán)境濕度控制的同時(shí)，制備工藝宜盡量避免水分的影響，可采用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。在初步研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)研究建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)。這些數(shù)據(jù)可為制劑工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。由于塑料類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放，需要提供詳細(xì)的研究資料。例如，對輸液及凝膠劑等，需注意考察容器的水蒸汽透過性能；對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。Guidance for Industry Drug Product. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. FDA January 2003Plastic Primary Packaging Materials. EMEA 3AQ10a,1994直接接觸藥品包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編 國家藥品監(jiān)督管理局2002年12月藥劑學(xué)（第四版） 畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社，2002年十、著者化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明一、背景藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床，制劑研究在藥物研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。明確本指導(dǎo)原則的目的是為了規(guī)范目前的制劑研究，本指導(dǎo)原則應(yīng)是在結(jié)合國情的基礎(chǔ)上予以制定，較好地體現(xiàn)可操作性、靈活性以及前瞻性。本指導(dǎo)原則對此部分進(jìn)行了重點(diǎn)闡述，提出了制劑工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過程的可銜接性的要求，強(qiáng)調(diào)在前期工藝設(shè)計(jì)及研究中就需要考慮生產(chǎn)的可行性問題，以避免研發(fā)、生產(chǎn)過程的截然分割。處方前研究除了解原料藥的理化性質(zhì)外，本指導(dǎo)原則增加了對原料藥生物學(xué)性質(zhì)和擬選用輔料的理化特性的明確要求。4. 關(guān)于中試放大問題， 2003年度重慶會(huì)議以及2004年10月的定稿會(huì)議中都對此進(jìn)行了反復(fù)討論，認(rèn)為本指導(dǎo)原則中提出的關(guān)于中試放大的技術(shù)要求目前看來是較為科學(xué)和合理的，現(xiàn)實(shí)工作中也有可操作性，也充分體現(xiàn)了技術(shù)評價(jià)部門的科學(xué)精神。20