【正文】 用要求 不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料v詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外 , 還應(yīng)注意 : 已上市給藥途徑 ,該給藥途徑下的安全性 ?有無更好的輔料替代 ?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大 ) 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超過常規(guī) ?用量有無可靠依據(jù) ? 相容性 藥物與輔料間 不同輔料間處方研究：原料藥的特性輔料的選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素處方的篩選與設(shè)計(jì)初步確定處方藥物劑型設(shè)計(jì)考慮的因素v 藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過三相過程分類藥劑相（ Pharmaceutical phase）藥物動(dòng)力相(pharmacokiic phase)藥效相（ pharmacodinemic phase)發(fā)生過程給藥和藥物釋放 吸收、分布、消除 藥物 受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑改變藥物的 ADME優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)（療效和副作用）藥物在體內(nèi)的行為 藥物動(dòng)力相n 制劑 “ 三組分 (three ponents)” ：? API：特性和缺陷? 輔料：性質(zhì)和局限性? 制造工藝：優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)n 理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點(diǎn)、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性n 藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小 、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動(dòng)性、可壓性和與輔料的相容性n 藥效學(xué)： 藥理作用特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué)n 臨床療效： 臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見副作用綜合考慮各因素，選擇 ５ %淀粉漿 作為本品的粘合劑。a.潤滑劑的選擇v [提示 ] 處方篩選中應(yīng)注意 : 考察沉降體積比黏度 ,重分散性 。 （ 3）擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素?？疾?SRT、 CRT在介質(zhì)溫度為 3 3 39℃ 時(shí)藥物釋放情況 : 結(jié)論 : 各釋放曲線無差異，即溫度對 SRT、 CRT均無影響。 2. 過程控制和工藝參數(shù)的確定 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)。v 濕法制粒的工藝特點(diǎn)和重現(xiàn)要素。 潤濕劑濃度、潤濕劑加入方式 。除了溫度外，不同體外釋放條件對骨架緩釋片釋放的影響均有較明顯的影響?？菇Y(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象 ，而不同的晶型其熔點(diǎn)，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性 。 應(yīng)進(jìn)行溶出度研究v 實(shí)例 2. XXXX凝膠 [處方篩選 ] 設(shè)計(jì)了 4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 [主要問題 ] 經(jīng)皮給藥外用制劑 ,與療效有關(guān)的重要項(xiàng)目 經(jīng)皮滲透 情況的比較研究 ? [提示 ] 外用制劑處方篩選中注意 : 體外經(jīng)皮滲透比較研究 。比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與 乳糖 、 葡萄糖 、 蔗糖 、 麥芽糖 混合 ,考察其在長期放置與加速試驗(yàn) 3個(gè)月的穩(wěn)定性 。實(shí)例 v重點(diǎn)考察不同輔料與原料藥的相容性 處 方 I II III溶出度％（ 45min） 過程質(zhì)量控制的主要指標(biāo) 溶出度因素水平表 因素水平 　　　 　　　 序號 A乳糖 （％） B羧甲基淀粉鈉 （％） CPVP K30（％） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70 2 8正交優(yōu)化表 d. 濕法制粒工藝 , 同國外公司 。 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性 。（ 2） 輸液中依地酸二鈉參考用量 :%,小針中參考用量 :%。采用 GC法 。?? 恒河猴靜脈按恒河猴靜脈按 1 ml/kg 體積給予體積給予 5 %的吐溫的吐溫 80 也也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀 。 v 致畸和致癌性 ：羥丙基 β －環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。v 所用的輔料必須符合注射要求。對非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收 、 分布 、代謝等 ) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。實(shí)例 . 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑 這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性 吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù) 藥品的相對親水親脂性。臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項(xiàng)臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則 20項(xiàng)不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則 44項(xiàng)審評質(zhì)量管理規(guī)范 2 項(xiàng) 管理程序 3項(xiàng)中國藥品注冊通用技術(shù)文件v2023年 5月 5日發(fā)布了 《 關(guān)于對 CTD格式申報(bào)資料征求意見的函 》 （食藥監(jiān)注函[2023]86號）v2023年 9月 30日正式發(fā)布 《 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 》 （國食藥監(jiān)注[2023]387號） 創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評價(jià)，保證上市藥品的質(zhì)量可控 在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價(jià)的 關(guān)注焦點(diǎn) 變更研究要能保證研究信息的 合理 “ 關(guān)聯(lián)” 在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué) 評價(jià)的核心 因藥物的處方工藝基本確定 ,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。 v2. 全面開發(fā)階段 (Ⅱ 期臨床研究、 Ⅲ期臨床研究 )v 這個(gè)階段屬于藥物的全面開發(fā)階段 , 通過對化合物的毒性和療效的全面研究 ,對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)。v 處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn) 。v 采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測試、分析和解析，可推斷或驗(yàn)證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）v 如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例 面對一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何 ,光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知 ,需要進(jìn)行深入的研究 ,逐漸認(rèn)識(shí)和了解 。 藥代動(dòng)力學(xué)特征 工藝選擇 投資 , 商業(yè)因素 將制劑裝入膠囊 情況 B: 有限的口服生物利用度 (難溶 /難吸收 )需要特別方法 /劑型，如：216。最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？v對于創(chuàng)新藥 , 藥學(xué)研究是 支持性 研究創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一 :不確定性(一 ) 化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作針對上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成v仿制藥藥學(xué)評價(jià)的特點(diǎn)制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng)v臨床研究的驗(yàn)證性地位 仿制藥 創(chuàng)新藥化合物、劑型明確 目標(biāo)的 不確定性 研究周期短 研究周期長 風(fēng)險(xiǎn)在于質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)在于安全、有效 藥學(xué)是 “ 關(guān)鍵性研究” 藥學(xué)是 “ 支持性研究 ”創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評價(jià)的主要 關(guān)注點(diǎn) 想法想法 藥物藥物11v新藥研發(fā)競爭 激烈 ，研發(fā)投入不斷 增加v 極低的臨床前成功率（ 5個(gè) /500010000個(gè)）v 極低的藥品上市率（ 1個(gè) /500010000個(gè)）v 從研發(fā)到上市約需 1115年 的時(shí)間v 每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元v 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲v 每 10個(gè)上市的藥物，只有 3個(gè)能夠贏利v 大量專利藥到期的壓力仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究 特點(diǎn) 比較 在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評價(jià)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析v創(chuàng)新藥的研發(fā)思路 將原料藥裝入膠囊216。 成本 , 穩(wěn)定性 工藝穩(wěn)定 (四 ) 穩(wěn)定性 v 需制備充足的原料藥和制劑 ,以供藥理毒理和 Ⅰ 期臨床的研究 。v 如人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等 。 由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化 ,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。v質(zhì)量控制 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 (試行 ) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 (試行 ) 國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化與原料及制備工藝相關(guān) 8項(xiàng)口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求v CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）v CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）v CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）v CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）v各資料的基本要求 :v綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作 ,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的v申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等重點(diǎn)關(guān)注： (1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì)溶解度和 pKa 最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑 影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性 可以改變藥物的溶解性。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實(shí)例 分散片 或軟膠囊為保證溶解稀釋后藥液的 pH值在人體耐受范圍內(nèi)， 臨床使用時(shí)加入一定量的 5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié) pH值 。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。藥品做為一種特殊的商品，其使用的 安全性 是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分?！?藥用輔料管理辦法 》（試行）（征求意見稿） 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》正在起草中? 分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個(gè)部分，共二十八條? 考慮到技術(shù)要求的動(dòng)態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨(dú)發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報(bào)要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布? 《 規(guī)定 》 中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子 CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點(diǎn)《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 草稿幾個(gè)重要的條款v 規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理v 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開信息、非公開信息和備案號組成重點(diǎn)關(guān)注 注射用輔料 來源的規(guī)范情況之一 : 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料v 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能造成的不良反應(yīng)，即 輔料本身的安全性 。 v 溶血性：在 出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在 的溶血。 實(shí)例 3: 注射用 XXXXv 原料藥 口服 雜質(zhì)含量高 (%)v 輔料 : 聚山梨酯 80吐溫 80 化工產(chǎn)品 ,未精制 質(zhì)量控制不符