【正文】 作用快，易產(chǎn)生反射性心動過速，誘發(fā)心肌缺血等缺點，所以臨床上主要使用緩釋劑型。因此在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患 。 一、處方研究的一般原則 ? ②沒有選用親水性的黏合劑。 ? 以上的實例都說明了根據(jù)劑型的要求，選擇適當?shù)妮o料，對確保制劑的質(zhì)量和安全、有效性是十分重要的。 一、處方研究的一般原則 ? （ 4）要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素 ? 在處方的篩選過程中，同大多數(shù)藥物一樣，輔料本身也存在一定的毒性，因此也要經(jīng)常關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素。由于甘露醇、山梨醇主要經(jīng)腎臟排泄，不能排除此類物質(zhì)會在腎小管局部濃縮形成滲透壓梯度而導(dǎo)致利尿及對腎臟的損害的可能性。因此，抑菌劑的正確選擇和合理使用是保證眼用制劑安全性的關(guān)鍵問題。 一、處方研究的一般原則 ? ②對于制劑中常用、已收載于國外藥典，但國內(nèi)尚未批準的國產(chǎn)輔料，藥物制劑中若需使用，申報單位可參照國外藥典標準制訂其內(nèi)控標準，并在充分考慮安全性問題的前提下，可用于；臨床前研究及臨床樣品的制備。 一、處方研究的一般原則 ? （ 2） 對一些輔料品種尚需制訂內(nèi)控的質(zhì)量標準 ? 對原有地方標準的輔料品種，建議參照現(xiàn)行版的國外藥典標準和生產(chǎn)工藝的實際情況，增加切實可行的內(nèi)控標準。 一、處方研究的一般原則 ? (3) 對一些特殊情況，需考慮在制劑質(zhì)量標準中對輔料做相應(yīng)要求。故需密切關(guān)注和嚴格控制靜脈給藥制劑中依地酸二鈉的用量。 一、處方研究的一般原則 ? （三）處方的研究考察要全面 ? 對處方的研究與考察是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計，做進一步優(yōu)化。制備工藝的設(shè)計和選擇還應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性。 ? 例 2：鹽酸丙帕他莫（ Propacetamol Hydrochloride）為非成癮性的鎮(zhèn)痛藥，是對乙酰氨基酚的前體藥物，靜注或肌注后，可迅速被血漿酯酶水解，釋出對乙酪氨基酚而起作用，臨床主要用于疼痛的對癥治療。但若需制成零級控釋制劑，則采用骨架片工藝較難達到要求，而滲透泵技術(shù)在此方面有較大優(yōu)勢。 ? ? 工藝研究階段驗證的目的是為了保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 對藥劑包裝有明確規(guī)定：盛裝制品的容器與它們的化學(xué)組成不得有活性、吸附性，也不應(yīng)改變藥物的安全。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? （二）對包裝材料（容器）選擇的具體要求 ? 對于不同給藥途經(jīng)、不同劑型、不同物理狀態(tài)產(chǎn)品，研究中的考慮重點也不同： ? ? 對于注射給藥制劑、眼用制劑以及吸入制劑，如產(chǎn)品質(zhì)量不符合要求，會對人體造成較大損害，并且此類制劑對于微生物限度要求較高，故以上制劑包材的研究要格外慎重，研究工作要全面。如果提取試驗顯示包材中的某種成分可能有遷移至產(chǎn)品的可能，則穩(wěn)定性研究中需設(shè)置相關(guān)考察項目，分析在擬定的貯藏條件下某項成分的滲出情況（是否滲出，以及滲出量是否在可接受范圍內(nèi)）。比如，某大輸液原采用玻璃瓶裝，現(xiàn)修訂為共擠輸液袋裝，需考慮驗證共擠輸液袋對滅菌條件的耐受性，需考察熱壓滅菌條件下，藥液和包裝材料之間是否會發(fā)生相互作用。吸附性可以通過在穩(wěn)定性研究中對于以上成分進行含量測定來考察，遷移性可以通過提取試驗進行預(yù)測。 三、藥品包裝材料（容器）選擇的要求 ? ? 例如：靜脈注射液等無菌制劑的內(nèi)包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝的要求。 ? 研究中應(yīng)注意以下事項：對數(shù)據(jù)的翔實記錄和積累；關(guān)注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進行進一步研究或改進。 二、制劑工藝研究的一般原則 ? （三）工藝的驗證 ? 制備工藝的驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產(chǎn)階段對工藝的驗證。 ? 3．兼顧擬達到的質(zhì)量指標 ? 擬達到的質(zhì)量指標也是工藝選擇中需考慮的重要因素。在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物 SI型， SV1型， SV2型等晶型，最好采用干粉直接壓片的工藝，對利福平的穩(wěn)定性影響最小，也不會發(fā)生晶型的改變。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜的制備工藝。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，樟腦醑為 2％～ 10％的樟腦乙醇溶液在臨床上用于騷癢性皮膚病，神經(jīng)痛等的治療。 一、處方研究的一般原則 ?又如：在靜脈注射劑中常使用的金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉（ Disodium Edetate，又名乙二胺四醋酸二鈉鹽）及依地酸二鈉鈣（ Calcium Disodium Edetate，又名乙二胺四醋酸鈣二鈉鹽）。 一、處方研究的一般原則 ? 對已批準生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑等制劑的，應(yīng)在內(nèi)控標準中增加檢查項目或提高相關(guān)的限度要求。外用制劑中使用的輔料，若暫無藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合國家化妝品標準要求的輔料。 一、處方研究的一般原則 ? ①申報單位使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批準進口的輔料，若僅供自己申報的制劑品種使用，在申請；臨床研究時可暫不要求提供 《 進口藥品注冊證 》 及口岸藥檢所檢驗報告，但申報單位須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、質(zhì)量標準（原生產(chǎn)廠家標準或國外藥典標準）及申報單位的自檢報告。常用的抑菌劑在超過一定濃度時，對眼組織細胞都具有一定的損害作用。對此建議：在注射劑中禁用 PVP。 ? 輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源有關(guān)。近年來，分散片廣泛采用微粉硅膠等作為助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片中有效地改善顆?；蚍勰┑牧鲃有裕瑫r硅膠表面的硅酸基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率。優(yōu)質(zhì)的崩解劑一般指溶脹度大于 5ml／ g的輔料，如羧甲基淀粉鈉（ CMS－ Na）、低取代羥丙基纖維素（ LS－ HPC）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（ PVPP）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（ CCMCNa）等，一般不宜選用溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素、天然黏土硅膠鋁鎂等。近年來，國內(nèi)外對新劑型和新給藥系統(tǒng)的研究越來越深入，透皮給藥制劑因其臨床順應(yīng)性好而受到廣泛關(guān)注，相關(guān)研究較多，透皮吸收促進劑的應(yīng)用也相應(yīng)的越來越受重視。 一、處方研究的一般原則 ? 2．輔料的篩選要擇優(yōu) ? （ 1）要符合藥物臨床治療的需要 ? 輔料的選擇首先考慮要符合藥物的臨床治療需要。 ? 另外，酸性較強的藥物，如對氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化而影響制劑的崩解性能，因此酸性較強的藥物應(yīng)盡量避免使用淀粉；糊精在藥物檢測中影響藥物提取以至干擾其含量測定，故含量較低的藥物制劑應(yīng)慎重使用。但低取代羥丙纖維素與堿性物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng)，因此片劑處方中如含有堿性物質(zhì)在經(jīng)過長時間的貯藏后，崩解或溶出時間有可能延長。 一、處方研究的一般原則 ? 比如：四環(huán)素用磷酸氫二鈣作輔料，生成難以吸收的鈣一四環(huán)素配合物，降低生物利用度。生產(chǎn)過程中為降低有關(guān)物質(zhì)的含量，采用降低滅菌條件的工藝則可能帶來安全性隱患。換句話說就是，應(yīng)優(yōu)先選擇無菌保證水平高的劑型。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性，這不僅僅是使主藥溶解的物理過程，還包含了中和反應(yīng)等化學(xué)過程，這種復(fù)雜的過程不但增加了醫(yī)師、護土的工作量，而且會導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 一、處方研究的一般原則 ? 又如，口腔崩解片即在口腔內(nèi)可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片劑，患者不需水或只需極少量水可將藥物順利服下。 一、處方研究的一般原則 ? 3．臨床用藥的安全性和順應(yīng)性 ? 藥品作為一種特殊的商品，其使用的安全性和順應(yīng)性也是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。 CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量，與普通片每日二次給藥相當?，F(xiàn)具體分析如下： 一、處方研究的一般原則 ? （ 1）緩釋制劑研發(fā)的目的通常為在不降低療效的前提下減少給藥次數(shù)，使血藥濃度更加平穩(wěn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。醫(yī)師將窺鏡置入患者陰道，暴露宮頸，將藥物噴于病變部位。因為：慢性腎衰長期透析（血透和腹膜透析）患者已基本喪失腎臟排泄功能，若在兩次透析之間攝水量增加，?？蓪?dǎo)致患者因心衰而死亡，故應(yīng)嚴格限制水的攝入。劑型還要與給藥途徑相適應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收的藥物選用各種口服劑型，如片劑、膠囊劑、散劑和內(nèi)服液體制劑等；不經(jīng)胃腸道給藥，包括注射給藥（各種注射劑型）、呼吸道給藥（吸入劑、氣霧劑）、皮膚給藥（洗劑、膏劑）、黏膜給藥（滴眼劑、膜劑）等。比如：肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧具有較強的胃刺激性，不宜開發(fā)為胃溶性制劑，可考慮制成腸溶性制劑；一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性較差，在溶液狀態(tài)下易快速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，因此不宜開發(fā)成大輸液。如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，這時，需要注意對原料藥質(zhì)控標準進行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。它被賦予一定的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式被吸收、分布、代謝、消除，到達作用部位后又以特定的方式和靶點作用，起到治療疾病的目的?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及 常見問題分析 ? 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱之為藥物劑型。 一、處方研究的一般原則 （一）劑型的選擇要有依據(jù) ? 每一種藥物都以一定