【正文】 工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證可以在 FDA檢查前或者產(chǎn)品批準(zhǔn)后完成。如輔料的選擇，相容性實(shí)驗(yàn)，處方的篩選，初始的溶出曲線和穩(wěn)定性研究等。 檢測(cè)結(jié)果符合可接受殘留限度，生產(chǎn)其它產(chǎn)品。 公司總經(jīng)理發(fā)言。?　高效 過濾 器材 質(zhì)證 明及房 間換 氣次數(shù)。如溫度、　　溫度、避光等。63　　　第四部分 PartⅣFDA檢查FDA Inspestion　64檢查安排首次會(huì)議、公司介紹六大系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、標(biāo)簽系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)要求翻譯人員：最好是生產(chǎn)部門人員或 QA，避免在翻譯上耗費(fèi)時(shí)間及產(chǎn)生誤解。60工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因其它 其它項(xiàng)目，如硬度、崩解時(shí)限、工序收率、含量等也應(yīng)符合設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。制訂依據(jù)：結(jié)合包裝模具要求及片劑實(shí)際厚度綜合制訂。驗(yàn)證要求： LOD≤%制訂依據(jù)：干燥失重在 %以下有以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。52工藝驗(yàn)證的背景簡(jiǎn)單介紹一下該產(chǎn)品驗(yàn)證前的一些背景情況。同步性驗(yàn)證：同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的 同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。可以生產(chǎn)臨床樣品進(jìn)行臨床或生物等效性實(shí)驗(yàn)，其要求基本上往工藝驗(yàn)證上面靠了。批號(hào) 混合時(shí)間混合均勻度結(jié)果樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD0501001 8min 10 12min 10 16min 10 可接受標(biāo)準(zhǔn) 平均 177。干燥主要考察指標(biāo)： 干燥失重（ LOD）、堆密度、粒徑分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 2批產(chǎn)品 LOD符合 ≤%要求，堆密度相似，粒徑分布雖有一 定差異，但流動(dòng)性均較好。26序號(hào) 成分 規(guī)格 參考標(biāo)準(zhǔn) 單片用量 比例 批用量1 API USP % 2 乳糖 * 200目 NF % 3 …… 合計(jì) % 可按單元操作過程簡(jiǎn)要描述工藝步驟，如配料、制粒、壓片等。 有助于放大研究參與人員增加感性認(rèn)識(shí)。說明：公司制劑車間造粒鍋適宜批量約為 3580kg，該制劑片　　　重為 700mg， 100,000片重量為 70kg，因此該制劑是直接　　　在制劑生產(chǎn)車間進(jìn)行工藝放大研究的，避免從中試到大生　　　產(chǎn)工藝參數(shù)再次的研究，同時(shí)增大了車間工藝驗(yàn)證成功　　　的把握。缺點(diǎn)： 2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。 ?！?初步的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選）6資料查閱原研藥說明書信息★ 了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格。BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在 GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少100,000制劑單位。中試工藝放大研究 －確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合　　　　性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方　　　　工藝。★ 了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為 仿制藥研發(fā)提供參考。具有可生產(chǎn)性 應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡(jiǎn)單有效。對(duì)輔料粒度　　　要求嚴(yán)格。再比如對(duì)極易溶于水的主藥，溶出曲線可能就不作為主要研究目的。如方案制訂的技術(shù)部，執(zhí)行放大的車間，分析檢驗(yàn)的 QC，質(zhì)量控制和取樣的 QA等。工藝步驟 設(shè)備名稱 型號(hào) 編號(hào) 生產(chǎn)廠家制粒 濕法混合造粒機(jī) VG300 XV204 德國 Glatt公司總混 總混機(jī) GM600 XV304 德國 Glatt公司 ……28這部分是放大研究方案的核心內(nèi)容。2. 然后加入潤(rùn)滑劑，混合 5min,將物料由方型料桶轉(zhuǎn)至圓形料桶，并在圓桶上、中、下取樣測(cè)定主藥含量。結(jié)果：★ 片劑硬度在 9kg以上時(shí)脆碎度在 %以下★ 9~20kg硬度之間，崩解時(shí)限在 10min以下★ 9~20kg硬度之間，溶出度無明顯差異硬度控制標(biāo)準(zhǔn)： 10~20kg37壓片 — 含量均勻度壓片步驟主要關(guān)注的項(xiàng)目是含量均勻度實(shí)施方法：按壓片時(shí)間分布，確定至少 20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取 7片，測(cè)定 3片含量（ 4片備用）取樣示意圖： 38壓片 — 含量均勻度含量均勻度可接受標(biāo)準(zhǔn)（樣品數(shù) n≥60)FDA指南要求★ 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 所有樣品 RSD ≤%內(nèi)控可接受標(biāo)準(zhǔn)★ 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ %★ 所有樣品 RSD ≤%39壓片 — 含量均勻度FDA指南另規(guī)定： 如果 n≥60個(gè)樣品的測(cè)定結(jié)果不能符合，測(cè)應(yīng)測(cè)定全部 n≥140個(gè)樣品的含量，如符合以下標(biāo)準(zhǔn)，也認(rèn)為通過，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下： ★ 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤%至少 60個(gè)樣品測(cè)定通過的稱 Readily Pass至少 140個(gè)樣品測(cè)定通過的稱 Marginally Pass40壓片 含量均勻度結(jié)果實(shí)例批號(hào) 含量均勻度結(jié)果樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD0510001 60 可接受標(biāo)準(zhǔn) 單個(gè)樣品結(jié)果應(yīng)在理論值～ %每個(gè)取樣點(diǎn)平均結(jié)果應(yīng)在理論值～ %所有樣品 RSD ≤%結(jié)論 符合 符合41這部分也是方案的核心內(nèi)容?！　?◎ 藥物處方工藝一旦確定，很多情況下并沒有足夠的時(shí)間精力和機(jī)會(huì)去更改。47同步性工藝驗(yàn)證實(shí)施的條件?　制 劑 廠房已 經(jīng) 完成 驗(yàn)證?　生 產(chǎn)設(shè)備 已 經(jīng) 完成 驗(yàn)證 （ DQ、 IQ、 OQ、等）?　水、 電 、氣等已 經(jīng) 完成 驗(yàn)證?　放大研究已完成，工 藝 有 較 大把握?　物料已完成供 應(yīng) 商確 認(rèn)?　物料已 檢驗(yàn) 并放行?　分析方法 驗(yàn)證報(bào) 告已批準(zhǔn)?　原 輔 料、包裝材料 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)已批準(zhǔn)?　中 間產(chǎn) 品、成品 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)已批準(zhǔn)?　工 藝規(guī) 程、批 記錄 已批準(zhǔn)?　 驗(yàn)證 方案和 記錄 已批準(zhǔn)48工藝驗(yàn)證的一般步驟?　確定 驗(yàn)證項(xiàng) 目?　確定 驗(yàn)證 小 組?　制 訂驗(yàn)證 方案?　 組織實(shí) 施 驗(yàn)證?　撰寫 驗(yàn)證報(bào) 告?　 驗(yàn)證 文件管理?　投入正常生 產(chǎn)49工藝驗(yàn)證的目的?　 證 明工 藝 的可靠性?　 證 明工 藝 的可重復(fù)性?　 證 明工 藝 的可控性?　 GMP法 規(guī) 的要求?　避免或減少企 業(yè)經(jīng)濟(jì)損 失 以保 證 確定的 處 方工 藝 能始 終 如一的生產(chǎn) 出符合既定 質(zhì)