【正文】 批量為 5－ 20kg或 100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。中試臨床樣品生產(chǎn) －根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全　　　　過程符合 GMP要求?！? 了解藥物生物學(xué)性質(zhì)。具有良好的片劑含量均勻度 質(zhì)量均一的保證12不同工藝的特點(diǎn)濕法制粒：優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動(dòng)性，　　　粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對(duì)輔料粒度要求相　　　對(duì)較低等。注：越來越多的流動(dòng)性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪　　拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片　　工藝將是一個(gè)趨勢(shì)。常見的研究目的如確定工藝參數(shù)或范圍，考察處方工藝的可生產(chǎn)性，顆?；旌暇鶆蚨群推瑒┖烤鶆蚨?，考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，考察產(chǎn)品溶出曲線等。當(dāng)然，每個(gè)公司對(duì)職責(zé)的分工可能不盡相同，按本公司規(guī)定明確各部門職責(zé)即可，以便方案實(shí)施過程中及時(shí)與相關(guān)部門溝通，保證工藝放大研究的順利實(shí)施。針對(duì)該制劑，他們定義的關(guān)鍵工藝步驟為：☆ 制粒和干燥 溶劑用量和制粒干燥直接決定顆粒流動(dòng)性和可壓性☆ 總混 直接關(guān)系到顆粒的混合均勻度，影響到成品含量均勻度☆ 試壓片 將進(jìn)行多項(xiàng)取樣檢測(cè)，決定內(nèi)控指標(biāo)的制訂☆ 壓片 影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，如硬度和含量均勻度等29制粒與干燥 — 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定第一批： 制粒溶劑用量 25kg→30kg →35kg* ，攪拌漿轉(zhuǎn)速 100rpm,分別觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過關(guān)鍵 指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果判斷和確定適宜的溶劑用量。3. ★ 在即將進(jìn)行的驗(yàn)證批次中，我們對(duì)加入潤(rùn)滑劑混合后的顆粒也進(jìn)行了混合均勻度測(cè)定。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受標(biāo)準(zhǔn) ,這里就不再重復(fù) ,只簡(jiǎn)單提一下主要工藝步驟控制項(xiàng)目?！　?◎ 在科學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問題的原因并加以解決。 50工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng)?　 至少 連續(xù) 生 產(chǎn) 3個(gè)批次以 證 明其可重復(fù)性?　任何方案的更改 應(yīng) 理由充分并得到批準(zhǔn)?　中 試 與 車間設(shè)備 原理相同有利于工 藝驗(yàn)證 成功?　任何偏差的失 敗 都 應(yīng) 得到 調(diào)查?　不得在工 藝驗(yàn)證時(shí)優(yōu)選 工 藝 參數(shù)?　工 藝驗(yàn)證 一般同 時(shí) 伴隨清洗 驗(yàn)證?　 應(yīng) 比正常生 產(chǎn) 有更充分的取 樣?　 驗(yàn)證記錄應(yīng) 與批生 產(chǎn)記錄 區(qū)分開，無 須 交叉　　　 驗(yàn)證記錄側(cè) 重取 樣 及 結(jié) 果的 記錄　　　 批生 產(chǎn)記錄側(cè) 重生 產(chǎn) 操作 記錄 及正常生 產(chǎn) 的取 樣記錄51工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹 除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提和一些注意事項(xiàng)，其實(shí)工藝驗(yàn)證的核心內(nèi)容與前面的工藝放大研究是相似的。各項(xiàng)準(zhǔn)備工作就緒。在混合 5min、 10min、 15min分別取樣 10個(gè)點(diǎn)驗(yàn)證混合均勻度。58工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑含量均勻度驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于 CP2023要求測(cè)定含量均勻度　　　　　的片劑，因此在壓片開始、中間、結(jié)束 3個(gè)階段分　　　　　別取樣測(cè)定含量均勻度，證實(shí)在整個(gè)壓片過程中含　　　　　量均勻度符合要求。?　 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn) 行 簡(jiǎn)單 的描述 ?　 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證 數(shù)據(jù) 進(jìn) 行分析，得出 結(jié)論 ?　 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn) 行 總 體 評(píng) 價(jià) ?　 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證 控制 項(xiàng) 目提出必要的建 議 ?　 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證 得出明確 結(jié)論 62從研發(fā)到驗(yàn)證產(chǎn)品研發(fā)： 實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段均屬于研發(fā)階段，其主要核心是將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素找出來，確定具有可生產(chǎn)性的、穩(wěn)定性、原研藥體外等效的處方工藝以及放大的工藝參數(shù)。? 　在文件 檢查 中，可能再次 檢查現(xiàn)場(chǎng) ?！?7制劑車間現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)提供相應(yīng)記錄和生產(chǎn)計(jì)劃，以方便其檢查。如果 20min以內(nèi)無法提供， FDA會(huì)認(rèn)為提供的資料有虛假嫌疑。 在 BE生產(chǎn)前，為保險(xiǎn)起見，可取樣監(jiān)測(cè)。目的：如得到穩(wěn)定的處方工藝，為驗(yàn)證和生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持，確保與原研藥生物等效等。成品檢測(cè)： 提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)結(jié)果。90謝謝！91謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。88研發(fā)報(bào)告溶出曲線：可區(qū)分的溶出方法的發(fā)展 Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)的比較與參考藥物（ RLD）的比較穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定性方案支持產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)論：基于產(chǎn)品研究，得出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的結(jié)論89研發(fā)報(bào)告實(shí)驗(yàn)可按目的，方法、結(jié)果、結(jié)論來描述，結(jié)論應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，不可隨意放大和縮小。API特性：物理和化學(xué)特性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。82清洗監(jiān)測(cè)做法： 在產(chǎn)品生產(chǎn)前，應(yīng)制定清洗檢測(cè)方案，確定設(shè)備取樣點(diǎn)及可接受的殘留限度。72文件檢查質(zhì)量系統(tǒng)?　 SOP目 錄?　偏差管理 SOP?　 變 更控制 SOP?　 OOS制度?　 VMP（ 驗(yàn)證總計(jì) 劃）?公司自 查 及其他客 戶審計(jì)報(bào) 告一般不會(huì)要求提供73文件檢查車間 及公用系 統(tǒng)?　 設(shè)備 及系 統(tǒng) 的 驗(yàn)證 文件?　清洗 驗(yàn)證 文件?　制 劑車間純 化水取 樣圖?　水系 統(tǒng) 運(yùn)行 記錄?　制 劑車間 HVAC系 統(tǒng) 空氣取 樣圖74文件檢查產(chǎn)品工藝方面　♂　 生 產(chǎn) 工 藝 流程 圖♂　 批生 產(chǎn)記錄♂　 清洗 監(jiān)測(cè)♂　 工 藝驗(yàn)證 方案♂　 研 發(fā)報(bào) 告75文件檢查與產(chǎn)品直接相關(guān)的分析方面♀　 穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)♀　 儀 器一 覽 表♀　 產(chǎn) 品 檢測(cè) 及方法 驗(yàn)證 原始 記錄♀　方法 驗(yàn)證報(bào) 告♀　 檢測(cè) 中的 OOS76文件檢查與產(chǎn)品非直接相關(guān)的分析方面?　 QC儀 器一 覽 表?　 檢測(cè) 清 單?　 穩(wěn) 定性 報(bào) 警 記錄 及 處 理?　原水 檢測(cè)記錄?　 車間環(huán) 境和 純 化水 監(jiān)測(cè)記錄77末次會(huì)議 檢查官感謝公司人員對(duì)檢查的積極配合。?　 現(xiàn)場(chǎng) 是否有指 導(dǎo) 操作的 SOP。?　 現(xiàn)場(chǎng)檢查 前一般需要提供平面 圖 。工藝驗(yàn)證： BE批次和工藝驗(yàn)證批次對(duì) GMP的要求嚴(yán)格，需要 QA的監(jiān)控。59工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因片劑雜質(zhì)驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于較不穩(wěn)定產(chǎn)品，主要上升的雜　　　　　質(zhì) A。FDA制 訂 依據(jù)