【正文】 度等。 工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量 為 5－ 20kg或 100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。 中試臨床樣品生產(chǎn) －根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全 過(guò)程符合 GMP要求。 ★ 了解藥物生物學(xué)性質(zhì)。 具有良好的片劑含量均勻度 質(zhì)量均一的保證 12 不同工藝的特點(diǎn) 濕法制粒： 優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動(dòng)性， 粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對(duì)輔料粒度要求相 對(duì)較低等。 注：越來(lái)越多的流動(dòng)性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪 拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片 工藝將是一個(gè)趨勢(shì)。 常見(jiàn)的研究目的如確定工藝參數(shù)或范圍，考察處方工藝的可生 產(chǎn)性，顆?；旌暇鶆蚨群推瑒┖烤鶆蚨龋疾飚a(chǎn)品穩(wěn)定性，考 察產(chǎn)品溶出曲線等。 當(dāng)然，每個(gè)公司對(duì)職責(zé)的分工可能不盡相同，按本公 司規(guī)定明確各部門職責(zé)即可，以便方案實(shí)施過(guò)程中及 時(shí)與相關(guān)部門溝通，保證工藝放大研究的順利實(shí)施。 針對(duì)該制劑，他們定義的關(guān)鍵工藝步驟為： ☆ 制粒和干燥 溶劑用量和制粒干燥直接決定顆粒流動(dòng)性和可壓性 ☆ 總混 直接關(guān)系到顆粒的混合均勻度，影響到成品含量均勻度 ☆ 試壓片 將進(jìn)行多項(xiàng)取樣檢測(cè)，決定內(nèi)控指標(biāo)的制訂 ☆ 壓片 影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，如硬度和含量均勻度等 29 制粒與干燥 — 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定 第一批： 制粒溶劑用量 25kg→30kg →35kg* ，攪拌漿轉(zhuǎn)速 100rpm,分別觀察設(shè)備鈕矩和顆粒情況，并通過(guò)關(guān)鍵 指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果判斷和確定適宜的溶劑用量。 3. ★ 在即將進(jìn)行的驗(yàn)證批次中，我們對(duì)加入潤(rùn)滑劑混合后的顆粒也進(jìn)行了混合均勻度測(cè)定。前面關(guān)鍵步驟也提到了取樣要求和可接受 標(biāo)準(zhǔn) ,這里就不再重復(fù) ,只簡(jiǎn)單提一下主要工藝步驟控制項(xiàng)目。 ◎在科學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上篩選出的處方工藝，更容易找出生產(chǎn)問(wèn)題的原因并加以解決。 50 工藝驗(yàn)證的注意事項(xiàng) ? 至少連續(xù)生產(chǎn) 3個(gè)批次以證明其可重復(fù)性 ? 任何方案的更改應(yīng)理由充分并得到批準(zhǔn) ? 中試與車間設(shè)備原理相同有利于工藝驗(yàn)證成功 ? 任何偏差的失敗都應(yīng)得到調(diào)查 ? 不得在工藝驗(yàn)證時(shí)優(yōu)選工藝參數(shù) ? 工藝驗(yàn)證一般同時(shí)伴隨清洗驗(yàn)證 ? 應(yīng)比正常生產(chǎn)有更充分的取樣 ? 驗(yàn)證記錄應(yīng)與批生產(chǎn)記錄區(qū)分開(kāi)，無(wú)須交叉 驗(yàn)證記錄側(cè)重取樣及結(jié)果的記錄 批生產(chǎn)記錄側(cè)重生產(chǎn)操作記錄及正常生產(chǎn)的取樣記錄 51 工藝驗(yàn)證的實(shí)例介紹 除了剛剛提到的工藝驗(yàn)證的實(shí)施前提和一些注意事項(xiàng)，其實(shí)工藝驗(yàn)證的核心內(nèi)容與前面的工藝放大研究是相似的。各項(xiàng)準(zhǔn)備工作就緒。在混合 5min、10min、 15min分別取樣 10個(gè)點(diǎn)驗(yàn)證混合均勻度。 58 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因 片劑含量均勻度 驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于 CP2023要求測(cè)定含量均勻度 的片劑，因此在壓片開(kāi)始、中間、結(jié)束 3個(gè)階段分 別取樣測(cè)定含量均勻度，證實(shí)在整個(gè)壓片過(guò)程中含 量均勻度符合要求。 ? 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述 ? 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出結(jié)論 ? 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行總體評(píng)價(jià) ? 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證控制項(xiàng)目提出必要的建議 ? 應(yīng)對(duì)驗(yàn)證得出明確結(jié)論 62 從研發(fā)到驗(yàn)證 產(chǎn)品研發(fā)： 實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段均屬于研發(fā)階段，其主要核心是將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素找出來(lái)，確定具有可生產(chǎn)性的、穩(wěn)定性、原研藥體外等效的處方工藝以及放大的工藝參數(shù)。 ? 在文件檢查中，可能再次檢查現(xiàn)場(chǎng)。 67 制劑車間現(xiàn)場(chǎng)檢查 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)提供相應(yīng)記錄和生產(chǎn)計(jì)劃，以方便其檢查。如果 20min以內(nèi)無(wú)法提供， FDA會(huì)認(rèn)為提供的資料有虛假嫌疑。 在 BE生產(chǎn)前，為保險(xiǎn)起見(jiàn)，可取樣監(jiān)測(cè)。 目的： 如得到穩(wěn)定的處方工藝，為驗(yàn)證和生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持，確保與 原研藥生物等效等。 成品檢測(cè)： 提供成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)結(jié)果。 90 謝謝！ 91 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 88 研發(fā)報(bào)告 溶出曲線： 可區(qū)分的溶出方法的發(fā)展 Biobatch與商業(yè)化生產(chǎn)的比較 與參考藥物（ RLD）的比較 穩(wěn)定性研究： 穩(wěn)定性方案 支持產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 結(jié)論： 基于產(chǎn)品研究，得出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的結(jié)論 89 研發(fā)報(bào)告 實(shí)驗(yàn)可按目的，方法、結(jié)果、結(jié)論來(lái)描述，結(jié)論應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，不可隨意放大和縮小。 API特性：物理和化學(xué)特性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 82 清洗監(jiān)測(cè) 做法： 在產(chǎn)品生產(chǎn)前，應(yīng)制定清洗檢測(cè)方案，確定設(shè)備取樣點(diǎn)及可接受的殘留限度。 72 文件檢查 質(zhì)量系統(tǒng) ? SOP目錄 ? 偏差管理 SOP ? 變更控制 SOP ? OOS制度 ? VMP（驗(yàn)證總計(jì)劃） ?公司自查及其他客戶審計(jì)報(bào)告一般不會(huì)要求提供 73 文件檢查 車間及公用系統(tǒng) ? 設(shè)備及系統(tǒng)的驗(yàn)證文件 ? 清洗驗(yàn)證文件 ? 制劑車間純化水取樣圖 ? 水系統(tǒng)運(yùn)行記錄 ? 制劑車間 HVAC系統(tǒng)空氣取樣圖 74 文件檢查 產(chǎn)品工藝方面 ? 生產(chǎn)工藝流程圖 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 清洗監(jiān)測(cè) ? 工藝驗(yàn)證方案 ? 研發(fā)報(bào)告 75 文件檢查 與產(chǎn)品直接相關(guān)的分析方面 ? 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) ? 儀器一覽表 ? 產(chǎn)品檢測(cè)及方法驗(yàn)證原始記錄 ? 方法驗(yàn)證報(bào)告 ? 檢測(cè)中的 OOS 76 文件檢查 與產(chǎn)品非直接相關(guān)的分析方面 ? QC儀器一覽表 ? 檢測(cè)清單 ? 穩(wěn)定性報(bào)警記錄及處理 ? 原水檢測(cè)記錄 ? 車間環(huán)境和純化水監(jiān)測(cè)記錄 77 末次會(huì)議 檢查官感謝公司人員對(duì)檢查的積極配合。 ? 現(xiàn)場(chǎng)是否有指導(dǎo)操作的 SOP。 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢查前一般需要提供平面圖。 工藝驗(yàn)證： BE批次和工藝驗(yàn)證批次對(duì) GMP的要求嚴(yán)格，需要 QA的監(jiān)控。 59 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因 片劑雜質(zhì) 驗(yàn)證原因：該抗高血壓制劑屬于較不穩(wěn)定產(chǎn)品，主要上升的雜 質(zhì) A。 56 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)定及原因 片劑厚度 驗(yàn)證原因：片劑厚度影響雙鋁包裝的順利性。