【正文】 的文件使用中文。 工藝驗證和清洗驗證可以在 FDA檢查前或者產(chǎn)品批準后完成。如輔料的選擇，相容性實驗，處方的篩 選，初始的溶出曲線和穩(wěn)定性研究等。 檢測結(jié)果符合可接受殘留限度，生產(chǎn)其它產(chǎn)品。 公司總經(jīng)理發(fā)言。 ? 高效過濾器材質(zhì)證明及房間換氣次數(shù)。如溫度、 溫度、避光等。 63 第四部分 PartⅣ FDA檢查 FDA Inspestion 64 檢查安排 首次會議 、公司介紹 六大系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、標簽 系統(tǒng)、實驗室系統(tǒng) 要求翻譯人員：最好是生產(chǎn)部門人員或 QA，避免在翻譯上耗費時間及產(chǎn)生誤解。 60 工藝驗證項目設(shè)定及原因 其它 其它項目，如硬度、崩解時限、工序收率、含量等也應(yīng)符合設(shè)定的可接受標準。 制訂依據(jù)：結(jié)合包裝模具要求及片劑實際厚度綜合制訂。 驗證要求： LOD≤% 制訂依據(jù)：干燥失重在 %以下有以往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。 52 工藝驗證的背景 簡單介紹一下該產(chǎn)品驗證前的一些背景情況。 同步性驗證：同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的 同時進行的驗證?？梢陨a(chǎn)臨床樣品進行臨床或生物等效性實驗，其要求基本上往工藝驗證上面靠了。 批號 混合 時間 混合均勻度結(jié)果 樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD 0501001 8min 10 12min 10 16min 10 可接受標準 平均 177。 干燥主要考察指標： 干燥失重（ LOD）、堆密度、粒徑分布 實驗結(jié)果： 2批產(chǎn)品 LOD符合 ≤%要求，堆密度相似，粒徑分布雖有一 定差異，但流動性均較好。 26 序號 成分 規(guī)格 參考標準 單片用量 比例 批用量 1 API USP % 2 乳糖 * 200目 NF % 3 …… 合計 % 可按單元操作過程簡要描述工藝步驟，如配料、制粒、壓片等。 有助于放大研究參與人員增加感性認識。 說明：公司制劑車間造粒鍋適宜批量約為 3580kg，該制劑片 重為 700mg， 100,000片重量為 70kg，因此該制劑是直接 在制劑生產(chǎn)車間進行工藝放大研究的，避免從中試到大生 產(chǎn)工藝參數(shù)再次的研究，同時增大了車間工藝驗證成功 的把握。 缺點： 2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。 。 ★初步的穩(wěn)定性實驗（包裝材料和篩選） 6 資料查閱 原研藥說明書信息 ★ 了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格。 BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在 GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少 100,000制劑單位。 中試工藝放大研究 －確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標的符合 性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方 工藝。 ★ 了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為 仿制藥研發(fā)提供參考。 具有可生產(chǎn)性 應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡單有效。對輔料粒度 要求嚴格。再比如對極易溶于水的主藥， 溶出曲線可能就不作為主要研究目的。如方案制訂的技術(shù)部，執(zhí)行放大的車間，分 析檢驗的 QC，質(zhì)量控制和取樣的 QA等。 工藝步驟 設(shè)備名稱 型號 編號 生產(chǎn)廠家 制粒 濕法混合造粒機 VG300 XV204 德國 Glatt公司 總混 總混機 GM600 XV304 德國 Glatt公司 …… 28 這部分是放大研究方案的核心內(nèi)容。 2. 然后加入潤滑劑，混合 5min,將物料由方型料桶轉(zhuǎn)至圓形料桶，并在圓桶上、中、下取樣測定主藥含量。 結(jié)果： ★ 片劑硬度在 9kg以上時脆碎度在 %以下 ★ 9~20kg硬度之間，崩解時限在 10min以下 ★ 9~20kg硬度之間，溶出度無明顯差異 硬度控制標準： 10~20kg 37 壓片 — 含量均勻度 壓片步驟主要關(guān)注的項目是含量均勻度 實施方法： 按壓片時間分布，確定至少 20個取樣點，每個取樣點取 7 片，測定 3片含量（ 4片備用） 取樣示意圖： 38 壓片 — 含量均勻度 含量均勻度可接受標準（樣品數(shù) n≥60) FDA指南要求 ★ 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤% 內(nèi)控可接受標準 ★ 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤% 39 壓片 — 含量均勻度 FDA指南另規(guī)定： 如果 n≥60個樣品的測定結(jié)果不能符合，測應(yīng)測定全部 n≥140個樣品的含量，如符合以下標準，也認為通過，評判標準如下： ★ 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % ★ 所有樣品 RSD ≤% 至少 60個樣品測定通過的稱 Readily Pass 至少 140個樣品測定通過的稱 Marginally Pass 40 壓片 含量均勻度 結(jié)果實例 批號 含量均勻度結(jié)果 樣品數(shù) 最高 最低 平均 RSD 0510001 60 可接受標準 單個樣品結(jié)果應(yīng)在理論值 ～ % 每個取樣點平均結(jié)果應(yīng)在理論值～ % 所有樣品 RSD ≤% 結(jié)論 符合 符合 41 這部分也是方案的核心內(nèi)容。 ◎藥物處方工藝一旦確定，很多情況下并沒有足夠的時間精力和機會去更改。 47 同步性工藝驗證實施的條件 ? 制劑廠房已經(jīng)完成驗證 ? 生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成驗證（ DQ、 IQ、 OQ、等） ? 水、電、氣等已經(jīng)完成驗證 ? 放大研究已完成，工藝有較大把握 ? 物料已完成供應(yīng)商確認 ? 物料已檢驗并放行 ? 分析方法驗證報告已批準 ? 原輔料、包裝材料質(zhì)量標準已批準 ? 中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標準已批準 ? 工藝規(guī)程、批記錄已批準 ? 驗證方案和記錄已批準 48 工藝驗證的一般步驟 ? 確定驗證項目 ? 確定驗證小組 ? 制訂驗證方案 ? 組織實施驗證 ? 撰寫驗證報告 ? 驗證文件管理 ? 投入正常生產(chǎn) 49 工藝驗證的目的 ♂ 證明工藝的可靠性 ♂ 證明工藝的可重復(fù)性 ♂ 證明工藝的可控性 ♂ GMP法規(guī)的要求 ♂ 避