【正文】 新處方制劑提高了局部耐受性 工藝改進 :控制注射用水中氧含量 ,充氮氣 國內(nèi)仿制產(chǎn)品 仍采用 60年代已被淘汰的處方 實例 2: 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝 :微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等 ,同國外公司 。 濕法制粒工藝 , 同國外公司 。 主要問題 : 原輔料由國內(nèi)提供 , 質(zhì)量不同 . 經(jīng) 40℃/RH75% 加速 6個月 ,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于國外產(chǎn)品 . ? 實例 3. 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝與國外產(chǎn)品一致 包衣設備與國外產(chǎn)品不一致 本地化 普通 “ 荸薺 ”型包衣機 國外 高效包衣機 主要問題 : 干燥效果差而影響片劑水分含量 ,導致加速試驗中雜質(zhì)增加快 . ?情況之二 : 可獲得被仿品輔料的種類 , 但用量未知 重點了解 ,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) 進行用量篩選優(yōu)化研究 實例 .鹽酸 XXX片 組成成分 作 用 鹽酸 XXX 原料藥 乳糖 填充劑 淀粉 填充劑、崩解劑、淀粉打漿后可做粘合劑 微粉硅膠 助流劑 硬脂酸鎂 潤滑劑 市售品說明書中［成分］中表明： 本品每片含 :鹽酸 XXX30mg 輔料為：乳糖、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂 粘合劑的篩選 粘合劑濃度的篩選 淀粉漿濃度不同的處方設計表 原輔料名稱 原輔料用量（ mg/片） 處方 I 處方 II 處方 Ⅲ 鹽酸 XXX 30 30 30 乳糖 165 165 165 淀粉 40 38 36 5%淀粉漿 適量 － － 10%淀粉漿 － 適量 － 15%淀粉漿 － － 適量 微粉硅膠 硬脂酸鎂 ? 考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿濃度不同對制劑性能的影響 處方 淀粉漿濃度 崩解時間（秒） 硬度（ kg） 脆碎度 (%) Ⅰ 5% 57 Ⅱ 10% 95 Ⅲ 15% 141 結(jié)論 :隨著淀粉漿濃度的增大，片劑硬度相應大，脆碎度減少， 但崩解速度也變慢。綜合考慮各因素，選擇 ５ %淀粉漿 作為本品的粘合劑。 ?粘合劑用量的考察 淀粉漿用量不同的處方設計表 原輔料名稱 原輔料用量（ mg/片） 處方 I 處方 II 處方 Ⅲ 鹽酸 XXX 30 30 30 乳糖 165 165 165 淀粉 40 40 40 5%淀粉漿（按干淀粉計） 微粉硅膠 硬脂酸鎂 ? 結(jié)論 : 隨著 5%淀粉漿用量的增大，片劑的硬度加大，崩解時間延長，脆碎度減小，淀粉漿用量（以干淀粉計）為 1%與 %時崩解時間無明顯差異 。 %的用量時各檢測指標更接近市售品，且制得的軟材干濕程度適宜。因此，確定 5%淀粉漿用量以 %左右為準。 考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對制劑性能的影響 處方 5%淀粉漿用量 崩解時間（秒） 硬度（ kg） 脆碎度 (%) Ⅰ % 52 Ⅱ % 54 Ⅲ % 78 ?情況之三 : 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的 風險 ﹗ 認識風險的來源 原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同 產(chǎn)品質(zhì)量不同 ?控制風險的手段 對原輔料的來源與質(zhì)量嚴格控制 按照指導原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究和驗證 與被仿制產(chǎn)品進行 關(guān)鍵考察項目 的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的 “ 等同 ” 與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “ 等效 ” 如 ：固體口服制劑 處方研究過程中重點關(guān)注 溶出度 的比較研究 ： 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進一步的研究 處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設計的基礎上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設計（例如比較法，正交設計、均勻設計等），做進一步優(yōu)化。 考察評價指標包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗配伍試驗），以及適當?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。 實例 1. XX片劑處方的篩選 a. 稀釋劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤滑劑的選擇 e. 正交試驗優(yōu)化處方 過程控制的主要變量 輔料種類和用量的變化 考察不同稀釋劑的處方設計表 原輔料名稱 原輔料用量（ mg/片） 處方 I 處方 II 處方 III 原料藥 25 25 25 預膠化淀粉 — 乳糖 — 微晶纖維素 — 羧甲基淀粉鈉 4 4 4 交聯(lián)聚維酮 4 4 4 微粉硅膠 2 2 2 不同稀釋劑對 溶出度 的影響（ n=6） 處 方 I II III 溶出度％ （ 45min） 過程質(zhì)量控制的主要指標 溶出度 因素水平表 因素水平 序號 A 乳糖 （％） B 羧甲基淀粉鈉 （％） C PVP K30 （％） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70 2 8 正交優(yōu)化表 列號（因素） 試驗號 A B C 45min溶出百分率（％） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 X1 X2 X3 X1’ X2’ X3’ R 優(yōu)水平 1 1 1 2 2 2 3 3 3 A3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 B1 1 2 3 2 3 1 3 1 2 42 C1 實例 ?重點考察不同輔料與原料藥的相容性 分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況 比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與 乳糖 、 葡萄糖 、 蔗糖 、 麥芽糖 混合 ,考察其在長期放置與加速試驗 3個月的穩(wěn)定性 。 結(jié)論 :奧沙利鉑與乳糖混合 ,經(jīng)過加速試驗 3個月降解產(chǎn)物相對較少 ,故 注射用奧沙利鉑一般選用乳糖作為賦形劑 。 ? 常見問題之一 . 處方設計未考慮藥物 /輔料性質(zhì) , 處方設計不合理 實例 1. XXXX膠囊 [處方 ] 原料藥 250mg ，滑石粉 [主要問題 ] 原料藥水溶解性差，處方設計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一 。 設計了 2個處方，但在篩選中 ,沒有進行溶出度考察 。 ? 實例 2. XXX片 [處方 ] 原料藥 50g ，輔料日落黃占 50g/1000g [主要問題 ] 輔料 日落黃用量偏大 (人類健康 “ 隱形殺手 ”)； ?常見問題之二 . 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠 實例 1:XXX陰道片 [處方篩選 ] 設計了 5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、 pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì) [主要問題 ] 原料藥為水難溶性藥物 重要考察項目 溶出度 ? [提示 ] 陰道制劑 (片、栓、泡騰片等 )處方篩選中注意 : 水溶性差的原料藥應控制粒度 。 應進行溶出度研究 ? 實例 2. XXXX凝膠 [處方篩選 ] 設計了 4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 [主要問題 ] 經(jīng)皮給藥外用制劑 ,與療效有關(guān)的重要項目 經(jīng)皮滲透 情況的比較研究 ? [提示 ] 外用制劑處方篩選中注意 : 體外經(jīng)皮滲透比較研究 。 考慮 (可能的藥效學、藥代動力學 )研究 ? ? 實例 3 . XXXX混懸液 [處方 ] 主藥 , 對羥基苯甲酸甲脂 /對羥基苯甲酸丙脂 ，蔗糖 500g, 助懸劑 1000ml [主要問題 ] 處方未篩選 含糖量高達 50%, 防腐劑用量 無試驗依據(jù) , 沒有進行篩選 /穩(wěn)定性試驗 。 [提示 ] 處方篩選中應注意 : 考察沉降體積比黏度 ,重分散性 。 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗 (效能 )確定 ? 常見問題之三 . 處方設計時沒有充分考慮劑型的基本特性 實例 [處方 ] 主藥 , 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占 45%以上 [主要問題 ] 崩解時限不合格 , 忽視了處方設計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成 [問題分析 ] 處方組成的考察 主藥水溶性好 , 規(guī)格小 () 輔料的合理選擇 (溶解性 、口感、粒度 ) 處方設計 對主藥 ,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項目的控制 崩解時限 是處方篩選的重要項目 ,考察方法應考慮劑型特點 案例的啟示 ? 認真進行制劑處方組成的考察和研究 ? 處方設計應明確考察目的 ,有針對性的研究 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標很重要 ,考察方法要科學 ,確實能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方 三 . 制備工藝研究的技術(shù)要求及評價要點 工藝研究 ： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設備 重要工藝參數(shù) 初步確定工藝 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎上，綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標等因素，選擇制備工藝。 (1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對工藝進行改進，或自行研究新工藝。 制備工藝的設計和選擇應充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性 。 片劑的制備工藝 ? 濕法制粒工藝 ：最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物 ? 干法制粒工藝 ：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 ? 直接壓片 ：工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對物料的流動性、可壓性要求高 ? 半干式顆粒壓片 ：對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 ? 雙層片 ：用于復方制劑、緩控釋制劑等 膠囊劑的制備工藝 ? 粉末直接填充 ：工藝簡便，但要求物料有較好流動性 ? 顆粒填充 ：用于流動性不佳的物料 ? 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 實例：分散片的工藝 ： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴格控制藥物和輔料的 粒度 。 最好經(jīng)過微粉化