【正文】 批原料藥進行 3~6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。 研究中需注意以下問題： 1) 在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。 由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對比，故只需根據(jù)化合物的結構特點， 選擇針對性強 的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。 2) 工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有關物質檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用新的制備工藝，尚需進行必要的方法學驗證。 3)如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能和成型，則應對變更前后原料藥的物理性質，如 晶型、粒度 和 堆密度 等進行對比研究，以證明兩者的等同。 如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。 如果工藝的變更涉及 最后一步反應中間體 ，則所得原料藥的物理性質及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究。 研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性及質量變化的大小。 如對比研究證明變化趨勢一致，則可援用原有效期。 否則，應根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結果重新確定有效期。 實例 1. 環(huán)丙沙星合成工藝 : 原合成路線 : C H3ClCl ClC H3N O2ClClC H3N H2ClClC H3FClClC C l3FClClFC O O HClClFC O C lClC H C O O C H3CHNHClClNHOC O O C H3FNFClOC O O C H3NFClOC O O HNH N HNNH NFOC O O H硝化Sn C l2N a N O2, H C l2 H F, H N (C H3)2Cl2, PC l5 H2SO4SO C l2N a HCF3C O O H / H C l或 N a O H， D MF, C5H5N環(huán) 丙沙星 近年來工藝路線有較大改進，由 2－氯－ 4－氨基－ 5－氟苯甲酸乙酯為起始原料 : FNH2ClO C2H5ONNHFClO C2H5ONNHFClOC O O C2H5NNHFClOC O O C2H5C2H5ONNHFClOC O O C2H5NHR 39。NNHFNOC O O C2H5R 39。NNHFNOR 39。C O O HH N (C H2CH2OH )286 . 2%CH2(C OO C2H5)281 . 5H C (OC2H5)3R 39。N H2 環(huán) 合水解R39。 ＝－ C2H5R39。 ＝諾氟 沙星環(huán) 丙沙星? 工藝路線發(fā)生了較大的變更： 起始原料改變 工藝路線變化 屬于三類變更 ? 研究工作？ （ 1）明確變更的目的，變更后詳細工藝路線（包括操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況） 對生產工藝變更前后具體變化進行總結（列表） （ 2） 對變更所涉及的生產工藝進行詳細的工藝研究和驗證 理論依據(jù) 、 實驗依據(jù)和文獻依據(jù) 依據(jù)充分 （ 3） 對有關物質檢測方法的適用性進行研究 ,并進行方法學驗證 （ 4） 原料藥的結構研究 （ 5） 變更前后原料藥的質量進行對比研究 （ 6） 對 3批原料藥進行檢驗 （ 7）對變更工藝后 1~3批原料藥進行 3~6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進行比較 實例 2. 米非司酮生產工藝 ? 米非司酮原生產工藝 采用 萘滿酮 為起始原料 , 3－縮酮 為其中間體 , 經多步反應得到成品米非司酮。 合成路線見下圖 : OO HOOOOC NO HC NO HOO3 － 縮 酮OOOOOOOOOOO HOOO HO HNO HNO米 非 司 酮 現(xiàn)直接采用外購中間體 3－縮酮 為起始原料 , 完成以下的反應步驟。 研究工作？ 關注： 外購中間體的 合成路線 （包括反應試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的 合成路線 是否一致。 直接關系到工藝變更前后中間體的質量（如雜質的種類 /個數(shù)、雜質的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產品的質量，也會關系到質量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作的合理性 。 第一 .如果外購中間體的合成路線與原工藝路線 一致 : a)首先予以明確，外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性； b)說明該中間體的生產單位 。 c)對變更后連續(xù)生產的 3批樣品進行檢驗 。 第二 .如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線 不一致 ，需要進行全面的研究驗證工作 : a) 說明 現(xiàn) 中間體的詳細工藝路線和制備方法 。 b) 對變更前后終產品應進行質量對比研究。如果研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在 雜質種類、含量 等方面有差異，對原質量研究中的分析方法需重新驗證，如有關物質檢查方法的適用性問題； C) 如果外購中間體工藝使用了 新的有毒溶劑 ，還應提供此類溶劑殘留情況的研究資料。 D) 對雜質方面的差異可能對藥品 穩(wěn)定性 產生的影響進行認真分析，并提供相應的研究資料。 第三 .應根據(jù)外購中間體的工藝制訂 完善的質量標準 ，在進貨時進行檢驗。 在生產中應固定所購中間體的 供貨來源 （即供貨單位），以保證質量的一致性 。在簽定供貨合同時，應規(guī)定供貨方在變更工藝時需及時告知，以便修訂 中間體的質量標準。 實例 3 ：舒巴坦鈉（ Sulbactam Sodium） ? 原工藝： SNH2NC O O HOSNB rC O O HON a N O2, B r2H2S O4B rK M n O4H3P O4SNB rC O O HOB rOOZ nH2S O4SNC O O HOOOC7H1 5C O O N aSNC O O N aOOO? 新工藝：使用 外購的舒巴坦酸 取代原自己合成的舒巴坦酸，經一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。 SNC O O HOOOC 7 H 1 5 C O O N aSNC O O N aOOO? 變更后的制備工藝僅為一步成鹽工藝，起始原料舒巴坦酸對終產品質量至關重要。 ? 《 已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 》明確指出原則上合成原料藥的化學反應步數(shù)至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。 ? 此種變更需明確變更目的，如果無充足的理由，原則上不鼓勵此類變更 。 ? 如變更理由充足 ,需進行如下研究工作 : 1)提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產工藝和過程控制 , 以及質控標準等 。 2)根據(jù)舒巴坦鈉的結構特點 ,對變更前后的終產品進行結構確證研究 。 3)對變更前后的舒巴坦鈉進行質量對比研究 ,必要時 ,對有關物質檢查方法重新進行方法學驗證 ,修訂完善質量標準 。 4)對變更前后連續(xù)生產的三批舒巴坦鈉進行檢驗 。 5)對變更前后的舒巴坦鈉進行全面的穩(wěn)定性對比研究 ,考察項目要全面 。 實例 4 ： 頭孢硫咪（ Cefathiamidine） NSO OOO C H 3ONHH HSNH 3 CC H 3 N H 2 +OH 3 C C H 3? 變更內容 : 在原冷凍干燥工藝的基礎上增加溶媒結晶生產工藝。 ? 變更理由 : 上市品種生產工藝有溶媒結晶和凍干兩種。申報單位已申請并獲準了凍干生產工藝 ,為滿足不同的市場需求 ,研究了溶媒結晶生產工藝 , 特提出申請。 ? 研究工作 : 1) 與原工藝相比 , 新增工藝僅對頭孢硫咪的 后處理方法 進行了變更。因其合成路線未變 , 故對其化學結構應無影響。 但可能影響頭孢硫咪的某些物理性質 , 如 : 晶型、溶解度、溶解速度等 。 由于純化工藝不同 , 還可能對有關物質的種類和含量帶來影響 。 由于精制工藝中使用了甲醇等有機溶劑 , 應對其殘留量進行研究。 2) 根據(jù)以上分析 ,需對兩種工藝條件下生產樣品進行全面的質量對比研究及穩(wěn)定性對比研究 。 3)對變更前后連續(xù)生產的三批頭孢硫咪進行檢驗 。 4)修訂完善質量標準 ,增加甲醇殘留檢查項。 六 . 結語 ? 改變是永恒的 ? 變更的動因是多方面的 ? 變更有風險 ? 變更的管理 – 以補充申請的形式，詳細地申報諸項變更研究過程，特別注意對變更實施全面的評估； – 結合系統(tǒng)的研究與驗證方法，評估變更的風險，特別是潛在的風險； – 對變更實施規(guī)范化管理目的 使變更不影響產品質量，消除或降低風險面。 謝謝各位的關注