【正文】 慮才能確定。 (四 ) 穩(wěn)定性 面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何 ,光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知 ,需要進(jìn)行深入的研究 ,逐漸認(rèn)識和了解 。 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料 ,確定藥品的包裝 ,制訂產(chǎn)品的有效期 。 需考慮到不同上市國家和地區(qū)的氣候條件 ,可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。 創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之二 : 階段性 ?根據(jù)藥物開發(fā)進(jìn)程，分階段推進(jìn) 進(jìn)入不同的研究階段，對研制樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說，相應(yīng)階段的臨床試驗(yàn)需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 ) ? 這個階段屬于藥物研發(fā)的初期 ,也是淘汰率最高的階段 ,一般來說這個階段的淘汰率在 85%以上。 ? 藥學(xué)研究特點(diǎn) : 原料藥用量大 (供動物試驗(yàn) ) 制劑的劑型未定且用量小 研究以 快 為主 ?原料藥制備工藝研究 ? 制備工藝應(yīng)有依據(jù) ,可對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì) (反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等 )進(jìn)行有效地控制 。 ? 重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等 ) 。 ? 需制備充足的原料藥和制劑 ,以供藥理毒理和 Ⅰ 期臨床的研究 。 ? 采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測試、分析和解析，可推斷或驗(yàn)證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型） ? 如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例 ?制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡單 , 影響因素少的劑型 。 ? 如人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等 。 ? 處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn) 。 ? 制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品 。 ? 為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量 ,按照法規(guī)的要求 ,臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP要求的車間生產(chǎn)。 ?質(zhì)量控制 ? 在此階段的質(zhì)量研究一般可采用 “ 通用 ” 的方法 , 按照藥典對原料藥和制劑的一般要求 ,進(jìn)行相關(guān)的研究 ,以保證化合物的質(zhì)量的可控。 ? 重點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無菌（無菌工藝和無菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛在的快速或過度釋放，粒度分布等）等 ? 安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗(yàn)證 ? 其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善 ?穩(wěn)定性 需設(shè)計(jì)各種條件的強(qiáng)制降解 ,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物 ,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化 ,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。 ?2. 全面開發(fā)階段 (Ⅱ 期臨床研究、 Ⅲ期臨床研究 ) ? 這個階段屬于藥物的全面開發(fā)階段 , 通過對化合物的毒性和療效的全面研究 ,對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識。 ? 在此階段的研究中 ,對于 CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更 ,以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。 ? 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。 ?原料藥制備工藝 ? 進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評估；原材料和試劑的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） ? 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 ?制劑處方與工藝研究 該階段 , 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格 , 故需要對藥物的處方和制備工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選 , 并進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP要求的車間生產(chǎn)。 ?質(zhì)量控制 因藥物的處方工藝基本確定 ,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。如 :對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究 ,以考察方法的可行性。 重點(diǎn)針對工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項(xiàng)目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 ?穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn) ,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn) 6個月，長期留樣試驗(yàn)至少 6個月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期 ? 經(jīng)過臨床前研究和臨床研究 ,對藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識 , 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求 ,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料 ,上報(bào)審批。 重點(diǎn) 關(guān)注 :上市藥品質(zhì)量控制體系 的研究和建立 ? 生產(chǎn)控制體系 (GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測項(xiàng)目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定 ? 穩(wěn)定性研究 關(guān)注 : 變更的支持性研究 ? 原料藥制備工藝的變更 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等 ? 制劑處方工藝的變更 質(zhì)量對比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等 ? 劑型的變更 生物等效性研究等 ? 質(zhì)控方法的變更 對比研究、方法學(xué)的研究與驗(yàn)證等 ? 鹽基、粒度、晶型的變更 生物等效性研究等 小 結(jié) : ? 創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評價(jià)，保證上市藥品的質(zhì)量可控 在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價(jià)的 關(guān)注焦點(diǎn) 變更研究要能保證研究信息的 合理 “ 關(guān)聯(lián)” 在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué) 評價(jià)的核心 (二 ) 制劑的概念 : 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方 , 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式 , 稱之為藥物制劑。 ?藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué) 。 研發(fā)中的地位 藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ) ?處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究 藥品質(zhì)量控制理念的變化 檢驗(yàn)控制質(zhì)量 生產(chǎn)控制質(zhì)量 設(shè)計(jì)控制質(zhì)量 Quality by Design, QbD 藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn) 來控制的 藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的 藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的 (三 )相關(guān)法規(guī) 《 藥品注冊管理辦法 》 （局令第 28號） 正文： 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件 2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及 驗(yàn)證 資料。 SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則 : 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 (試行 ) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 (試行 ) 國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化 與原料及制備工藝相關(guān) 8項(xiàng) 制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥 、 藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求 （ DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求 藥用輔料的非臨床安全性評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 與制劑相關(guān) 3項(xiàng) 口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項(xiàng) 臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則 20項(xiàng) 不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則 44項(xiàng) 審評質(zhì)量管理規(guī)范 2 項(xiàng) 管理程序 3項(xiàng) 中國藥品注冊通用技術(shù)文件 ?2022年 5月 5日發(fā)布了 《 關(guān)于對 CTD格式申報(bào)資料征求意見的函 》 （食藥監(jiān)注函[2022]86號） ?2022年 9月 30日正式發(fā)布 《 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 》 （國食藥監(jiān)注[2022]387號） 有關(guān)事項(xiàng)的通知 : ? 一、 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2化學(xué)藥品注冊分類 5和 6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的 CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料，暫不按 CTD格式提交資料。 ? 二、 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2化學(xué)藥品注冊分類 1和2的臨床試驗(yàn)申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 ? 三、為鼓勵 CTD格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工作，目前擬采取以下方式。 （一）按 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報(bào)資料仍予接收。 （二）技術(shù)審評部門將對提交 CTD格式申報(bào)資料的注冊申請單獨(dú)按序進(jìn)行審評。 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 ? CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥） ? CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑） ? CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥） ? CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑） ?各資料的基本要求 : ? 綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作 ,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的 ? 申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握 關(guān)鍵點(diǎn) 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表 ? 結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的定性研究與溯源 ? 質(zhì)控 ：分析方法的驗(yàn)證與對照品的標(biāo)定 ? 穩(wěn)定性 ：樣品情況、結(jié)果的表述 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 2） ?制劑 ? 處方工藝 ：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） ? 質(zhì)量控制 ： 放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標(biāo)定 ? 穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性 、 相容性試驗(yàn) 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求 ? 結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源 ? 包材 ：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 2） ?制劑 ? 處方工藝研究 ：與對照藥品對比研究結(jié)果（包括 f2相似因子的比較 ）、 批分析匯總表、 包材的相容性研究 ? 生產(chǎn)工藝 ：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（ 10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性 ：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二 . 制劑處方研究的技術(shù)要求和評價(jià)要點(diǎn) 藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。 重點(diǎn)關(guān)注： 的選擇要有依據(jù) 的篩選要優(yōu)化 的研究考察要全面