化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成-資料下載頁
2024-12-30 05:25本頁面
【正文】 MQC（ 1Hdetected heteronuclear multiplequantum coherence）等，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一般 NMR方法難以進行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進行二維譜測試可更有效地確證藥物的結(jié)構(gòu)。碳譜注意點：n 1. 碳信號數(shù)目比實際的少，原因可能為信號重疊，或有些季碳信號弱，或隱藏在溶劑信號內(nèi)；n 2. 碳信號數(shù)目比實際的多，原因可能是某些化合物存在構(gòu)象異構(gòu)。n 分子式： n 結(jié)構(gòu)式為 C44H69NO12，在其 13C全去偶譜中應(yīng)顯示 44個峰，但實際顯示多達 83個峰，這是因為在溶劑中有兩種構(gòu)像 ,一種為優(yōu)勢一種為劣勢，（文獻報道在氯仿中比例為 3:1） 6. 質(zhì)譜 (MS) ① 基本原理： 將氣體分子經(jīng)電子流轟擊 ,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子 ,而后裂解成一系列的碎片離子 ,再通過磁場使不同質(zhì)荷比的正離子分離并記錄其相對強度 ,畫出質(zhì)譜圖。 ② 主要應(yīng)用： 提供分子離子峰、碎片峰、豐度等信息，可以確定分子量、分子式以及推測部分結(jié)構(gòu)單元。 對含有同位素元素 (如 Cl、 Br等 )的藥物 ,利用同位素簇的豐度比，可推斷藥物中部分元素的種類、數(shù)量，乃至分子式、裂解方式等。③ 技術(shù)要求 : a. 應(yīng)盡量設(shè)法獲得化合物分子離子峰。當用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時，可試用其它電離源，如 CI， FAB， FI， FD， ESI等。 b. 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。 c. 高分辨質(zhì)譜不能反映藥品的純度和結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑，殘留溶劑的情況 。④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 數(shù)據(jù)表 裂解圖 解析 M/ Z 相對豐度 碎片離子7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下，精確記錄待測物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系，研究其受熱過程中晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華等物理變化和脫水、熱分解、氧化、還原等化學(xué)變化。 ② 主要應(yīng)用： 差示掃描量熱法（ DSC): 測定熔點、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑、考察晶型等。 熱重法（ TGA): 測定結(jié)晶水、吸附水和結(jié)晶溶劑、分解溫度等。 ③ 技術(shù)要求： a. 應(yīng)說明使用儀器型號、參數(shù)設(shè)定值，包括升溫度速度、樣品重量、溫度范圍。 b. 供試品與對照品應(yīng)在同一儀器、相同條件下測定。 c. 差熱分析曲線表達：縱坐標為熱流率（dp/dt），橫坐標為溫度（ ℃ ）。氣體一般為氮氣，流速為 40ml/min。 熱重分析曲線表達：縱坐標為重量（ mg）或重量百分數(shù)，橫坐標為溫度（ ℃ ），氣體一般為氮氣，流速為 40ml/min。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 測試結(jié)果和討論－射線衍射 粉末 X射線衍射 主要應(yīng)用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷等 單晶 X－射線衍射 ① 主要應(yīng)用 : a. 化合物的骨架結(jié)構(gòu)信息 b. 化合物的相對或絕對構(gòu)型 c. 構(gòu)象及差向異構(gòu) d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結(jié)晶水 /溶劑 ② 資料撰寫格式 儀器 測試條件 結(jié)構(gòu)解析 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定方法 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 結(jié)論9. 綜合解析 在結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在的問題主要體現(xiàn)在解析不充分 ,未對各項研究提供的數(shù)據(jù)和信息進行有機、深入、合理地綜合分析 ,僅是機械式地羅列測試數(shù)據(jù)和圖譜 ,沒有綜合解析過程 ,割裂了各種測試數(shù)據(jù)的聯(lián)系 ,以致未達到對藥物結(jié)構(gòu)進行準確認識的目的 ,特別是在藥物結(jié)構(gòu)中的某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下 ,該現(xiàn)象表現(xiàn)得尤為明顯。① 綜合解析的一般過程 :a. 確定化合物的分子式 元素分析 質(zhì)譜法（尤其是高分辨質(zhì)譜） 綜合各種譜圖提供的碳、氫等原子數(shù)b. 根據(jù)分子式計算不飽和度c. 確定分子中存在的主要官能團和結(jié)構(gòu)單元d. 明確各官能團、結(jié)構(gòu)單元的連接方式e. 對構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑進行分析 ② 技術(shù)要求： a. 有對照品 樣品和對照品的測試結(jié)果是否一致 波譜信號的歸屬 b. 無對照品 詳細的解析、正確的歸屬 參考文獻可以作為重要的參考資料 ③ 資料撰寫要求： 簡明扼要 有機 合理 深入 藥物的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ) ,不論是新藥還是仿制藥 ,都必需先明確其結(jié)構(gòu)。由于原料藥的結(jié)構(gòu)確證存在很多特殊情況和不斷出現(xiàn)更為先進的分析方法 ,在實際工作中 ,應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點 ,選擇合適的結(jié)構(gòu)確證方法或手段 ,科學(xué)、合理地將藥物的結(jié)構(gòu)進行嚴密地闡述 ,而不能機械地照搬照抄指導(dǎo)原則的方法。謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT
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