化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成-全文預(yù)覽
【正文】 2. 決定蛋白質(zhì)2級(jí)與 3級(jí)構(gòu)造。 b. 氫譜、碳譜 。 b. 常規(guī)方法，如元素分析（或高分辨質(zhì)譜）、 UV、 IR、 NMR（包括二維譜）、 MS等組合 。 ② 構(gòu)型： 分子中各原子之間的空間相對(duì)位置 。n 按分子量： 小分子化合物、大分子化合物 。n 按組分： 單一組分、多組分混合物 。 ) b. 紅外、可見(jiàn)、紫外光與物質(zhì)的相互作用：紅外光譜、紫外光譜、拉曼光譜等 c. X－射線與物質(zhì)的相互作用： X－射線衍射等 d. 電子與物質(zhì)的相互作用：質(zhì)譜、電鏡等 e. 其他：熱分析、原子吸收、原子發(fā)射等 ① 骨架（平面）結(jié)構(gòu)： 分子中各原子之間的連接順序和方式 。骨架（平面）結(jié)構(gòu) 例：氟嗎西尼骨架（平面）結(jié)構(gòu)的研究方法 : a. 單晶 X－射線衍射 。） 3（ 2甲氧基乙基） 5[3苯基 2（E） 丙烯基 ]2,6二甲基 4（ 3硝基苯基） 1,4二氫 3,5吡啶二甲酸酯 例：拉米夫定 (2R順式 )4氨基 1(2羥甲基 1， 3氧硫雜環(huán)戊 5基 )1H嘧啶 2酮幾何構(gòu)型的研究 ： 理化性質(zhì)差別明顯 a. 理化常數(shù)，例如熔點(diǎn)等 。 例： 那格列奈 （－）－ N（反 4異丙基環(huán)基甲?；?D苯丙氨酸 例：前列腺素 E1（ 1R， 2R， 3R） 3羥基 2[（ E） （ 3S） 3羥基 1辛烯基 ]5氧代環(huán)戊烷庚酸光學(xué)異構(gòu)的研究： a. 比旋度測(cè)定 b. 手性柱色譜（ HPLC、 GC） c. 核磁共振（ NMR） d. 單晶 X— 射線衍射（ SXRD） e. 旋光光譜（ ORD） (1. 決定化合物之絕對(duì)立體構(gòu)造。而且在不同條件下 ,同一化合物的各晶型之間可能會(huì)發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。晶型的研究 : a. 粉末 X射線衍射法 b. 紅外光譜法、拉曼光譜法 c. 熔點(diǎn)法 d. 熱分析 e. 光學(xué)顯微鏡法 無(wú)對(duì)照品和文獻(xiàn)報(bào)道： 考察不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）制備樣品的熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末 X－射線衍射等 。結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 、水分檢查 X射線衍射 創(chuàng)新藥： 在干燥失重、水分測(cè)定研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)熱分析、元素分析等確證樣品分子中結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的數(shù)量 。分析方法選擇的正確性 ,所用方法能否針對(duì)性地解決結(jié)構(gòu)問(wèn)題。 n 注意點(diǎn)：n 仿制藥物：相關(guān)物質(zhì)大于或等于 %，要進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證（注意響應(yīng)因子）n 創(chuàng)新藥物：除了與仿制藥物一樣之外，盡可能多的羅列所有可能雜質(zhì)，要與中間體關(guān)聯(lián)，特別注意手性問(wèn)題！ 對(duì)照品 : a. 合法來(lái)源證明 購(gòu)得的標(biāo)準(zhǔn)品 (已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 ) 市售原料藥 市售制劑中提取得到的原料藥 從正規(guī)試劑公司購(gòu)得的試劑等（ 有的申報(bào)資料中，未選擇上市原料藥或其他合法對(duì)照品，而是采用自己?jiǎn)挝痪频漠a(chǎn)品，這種 “自身 ”對(duì)照的數(shù)據(jù)和圖譜對(duì)于結(jié)構(gòu)確證沒(méi)有任何幫助。4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求② 對(duì)圖譜、數(shù)據(jù)的要求 附圖應(yīng)為原圖的復(fù)印件或照片 。如有可作參照的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，也可列在同一表中。 c. 按新化合物要求進(jìn)行圖譜解析和綜合解析 。 c. 無(wú)對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物： 除了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)外，缺乏其他支持性資料，因此原則上應(yīng)按全新化學(xué)單體要求進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，可結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝路線的確定）以進(jìn)一步推論化合物的結(jié)構(gòu)?？筛鶕?jù)手性中心的多少、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否充足、對(duì)照品的有無(wú)來(lái)選擇合適的確證的方法，必要時(shí)可采用單晶 X－射線衍射進(jìn)行確證。 重點(diǎn)： 以適宜的方法獲得藥物晶型的數(shù)據(jù)。 藥物結(jié)構(gòu)中有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)）； 藥物結(jié)構(gòu)中存在二硫鍵，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接點(diǎn)； 結(jié)合合成工藝對(duì)中間體的研究，對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。 在組分多，含量少，難于得到單體時(shí)，可使用聯(lián)機(jī)分析技術(shù)，如氣一質(zhì)聯(lián)用（ GC— MS），液 — 質(zhì)聯(lián)用（ LC—MS），氣 — 付利葉紅外聯(lián)用（ GC— FTIR），質(zhì) — 質(zhì)聯(lián)用（ MS— MS），輔助組分結(jié)構(gòu)的驗(yàn)證及定量分析。 不適于或不能測(cè)試金屬鹽本身的項(xiàng)目，可以用成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐證。n 綜合解析舉例FABMS22 muM+HM+Na1236 457891011121314151236 457891011121314CHCH2OCH31236 45789101112131412a2b34591011131478612a2b34591011131478612a386452b97111014131236 4578910111213141512a2b345910111314786申報(bào)資料的格式和內(nèi)容n 一 . 新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量n 二 . 供確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)用供試品的純度及檢查純度的方法n 三 . 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法n 理化常數(shù)n 元素分析n 四 . 各項(xiàng)波譜和測(cè)試的技術(shù)要求n
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