【正文】 臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得 SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用。 (c)一些輔料已在上市制劑中使用，但在現(xiàn)行各國藥典和國內(nèi)藥用標(biāo)準(zhǔn)中均未收載，國內(nèi)也無正式批準(zhǔn)的藥用規(guī)格產(chǎn)品。藥物制劑中若使用這類輔料，應(yīng) 提供上市產(chǎn)品中已有使用的依據(jù) ，在制訂嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。但在制劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得注冊批準(zhǔn)。 (d)口服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格產(chǎn)品，可使用符合 國家食品標(biāo)準(zhǔn) 要求的食品添加劑。外用制劑中使用的輔料，若暫無藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合 國家化妝品標(biāo)準(zhǔn) 要求的輔料。 （ e）對已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于 注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑 等制劑的，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加檢查項目 或 提高相關(guān)的限度 要求。對這些劑型所用輔料制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建議經(jīng)省級藥檢所復(fù)核。 特別注意： 根據(jù)給藥途徑和制劑特點，完善輔料的 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 。 為保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定，選擇適宜的供貨來源 。 例：蛋黃卵磷脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較 檢測項目 口服國家標(biāo)準(zhǔn) 地方批注射用標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)口注射用標(biāo)準(zhǔn) 性狀 黃至棕褐色粘稠膏狀物 類白色或淡黃色 黃色塊狀物 酸值 不大于 20 不大于 710 碘值 4060 6070 6573 氮 — % — % — % 磷 不少于 % — % — % 過氧化物 無 無 有 溶血性磷脂酰膽堿 無 無 不得過 % 重金屬 無 無 不得過 50ppm 細(xì)菌內(nèi)毒素 無 無 不得過 6EU/g 磷脂酰膽堿 無 無 — % 磷脂酰乙醇胺 無 無 — % （ 4）輔料的用量要合理 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。 對 具有一定藥理活性的輔料， 如：抗氧劑 L半胱氨酸（參與細(xì)胞的還原過程和肝臟內(nèi)磷脂的代謝）； 穩(wěn)定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用） 應(yīng) 明確其不顯示藥理活性的量 ，其用量應(yīng)控制在該量之下。 例 :靜脈注射劑使用 EDTA2Na的考慮 由于 EDTA 2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中 EDTA 2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫 : 27個靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %， 2個靜脈注射小針中 EDTA 2Na （無水物）參考用量為 %， 20個靜脈輸注用產(chǎn)品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 3. 處方的研究考察要全面 對處方的研究與考察是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計，做進(jìn)一步優(yōu)化。 制劑基本性能評價 考察評價指標(biāo) 穩(wěn)定性評價 適當(dāng)?shù)膭游矬w內(nèi)實驗 如：粒徑及粒徑分布是脂質(zhì)體制劑處方篩選的重要指標(biāo)。 釋放度是口服緩控釋制劑性能的關(guān)鍵指標(biāo)，建議多作時間點，繪制完整的釋藥曲線。 （三）制劑工藝研究的一般原則及 評價要點 1. 制備工藝的選擇 2. 工藝參數(shù)的確定 3. 工藝的驗證 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。 (1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對工藝進(jìn)行改進(jìn)，或自行研究新工藝。 制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性。 片劑的制備工藝 ? 濕法制粒工藝 ： 最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物 ? 干法制粒工藝 ： 用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 ? 直接壓片 ： 工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對物料的流動性、可壓性要求高 ? 半干式顆粒壓片 ： 對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 ? 雙層片 ：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等 膠囊劑的制備工藝 ? 粉末直接填充 ： 工藝簡便，但要求物料有較好流動性 ? 顆粒填充 ： 用于流動性不佳的物料 ? 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 例：分散片的工藝： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的 粒度 。 最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤性，也可促進(jìn)藥物溶出。 （ 2）藥物的理化性質(zhì) 選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。 如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和 /或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。 遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。 例：抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中 ， 利福平存在多晶型現(xiàn)象 ， 而不同的晶型其熔點 ， 穩(wěn)定性及生物利用度也不同 。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物 SI型， SV1 型， SV2型等晶型，最好采用 干粉直接壓片的工藝。 （ 3）擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo) 擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素。 如：制備緩控釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝具有工藝簡便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢。但若需制成零級釋藥制劑，則采用骨架片工藝較難達(dá)到要求，而滲透泵技術(shù)在此方面有較大優(yōu)勢。 2. 工藝參數(shù)的確定 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數(shù) 。 常見的工藝參數(shù) ? 藥物粉碎的具體方法，粒度要求； ? 藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時間； ? 片劑濕法制粒時黏合劑的加入量及加入方法； ? 濕顆粒的干燥溫度及時間； ? 片劑壓片壓力； ? 包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間 ； ? 注射劑的滅菌溫度及時間； 試驗研究過程中應(yīng)注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。 例 1： 某緩釋制劑以乙基纖維素的醇溶液為黏合劑，該黏合劑的 加入量、攪拌時間、周圍環(huán)境的溫度 及 通風(fēng)情況 對成品的釋放度有明顯影響； 例 2：口腔崩解片，壓片的 壓力 對制劑的崩解速度有顯著影響。 3. 工藝的驗證 制備工藝的驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產(chǎn)階段對工藝的驗證。尤其應(yīng)關(guān)注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等 。 (1) 工藝研究階段的驗證 目的 : 保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。 研究重點 : 確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。 對工藝的重現(xiàn)性進(jìn)行驗證。 制劑基本評價項目 片劑 : 外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、顆粒流動性（休止角） 含量均勻度（小劑量片劑） 膠囊劑 : 外觀、內(nèi)容物的流動性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、有關(guān)物質(zhì)、含量 顆粒劑 : 性狀、粒度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化性、干燥失重 注射劑 : 外觀、色澤、澄明度、 pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒 滴眼劑 : 溶液型 ：性狀、可見異物、 pH、滲透壓、含量、有關(guān)物質(zhì) 混懸型 ：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、 pH、有關(guān)物質(zhì)、含量 軟膏劑、乳膏劑 : 性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、 含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑 : 溶液型 ：性狀、色澤、澄清度、 pH、有關(guān)物質(zhì)、含量 混懸型 ：性狀、沉降體積比、 pH、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干混懸劑） 乳劑型 ：性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、含量均勻度 貼劑 : 性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關(guān)物 質(zhì)、含量 凝膠劑 : 性狀、 pH、粒度（混懸型）、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量 栓劑 : 外觀、融變時限、溶出度或釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì) 例 :脂質(zhì)體制備工藝的參數(shù)確定及驗證 ? 工藝 ： 脂質(zhì)溶液 +緩沖液混合 → 擠壓通過濾膜 → 超濾除溶劑→ 調(diào)節(jié)體積 ， 除菌過濾 → 脂質(zhì)體 ? 工藝參數(shù) ： ? 溶劑配比及溶解方法 ? 混合泵流速 、 混合比率 、 濾膜張數(shù) 、 濾膜孔徑對脂質(zhì)體粒徑的影響 ? 擠壓器個數(shù)對系統(tǒng)壓力的影響 ? 循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速 、 柱壓對超濾速度的影響 ? 洗液體積對溶劑殘留的影響 (2) 放大生產(chǎn)對工藝的驗證 實驗室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段 。 藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ) 。 制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的途徑 。 例：膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實驗室設(shè)備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大。 ? 研究重點 確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法 。 考察生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性。 ? 研究中注意事項： 對數(shù)據(jù)的詳實記錄和積累 。 關(guān)注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。 美 FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的 技術(shù)指導(dǎo)原則 藥物脂質(zhì)體制劑對制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。因此，在制劑工藝的確定過程中，需要對各種工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，如 規(guī)模、剪切力、溫度等等。如果工藝的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變（如規(guī)模、剪切力、溫度等），則對改變工藝后生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑應(yīng)重新進(jìn)行藥學(xué)方面的研究，甚至可能會要求進(jìn)行體內(nèi)的研究。 對無菌過濾操作的要求： 脂質(zhì)體的成分會阻礙濾材與微生物的吸附反應(yīng) ， 從而使微生物通過濾膜 ， 因此制劑工藝的驗證工作應(yīng)提供擬使用的無菌過濾濾膜的 微生物限量 控制標(biāo)準(zhǔn) .。 （四）藥品包裝材料（容器）選擇 的要求 內(nèi)包裝－藥物的承載體，同時直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。 外包裝－主要起物流、傳遞信息和物 理防護(hù)的作用。 內(nèi)包裝選擇應(yīng)考慮的因素： （ 1） 有助于保證制劑質(zhì)量在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定。 如：對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇 避光 或 防潮性能好的 包裝材料。 (2) 和制劑應(yīng)有良好的相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作用。 如：液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝的