【正文】 4 37 28 240 頭孢噻肟 4 37 24 32 頭孢哌酮 4 37 27 288 阿德福韋酯 : 在合成工藝中 ,以腺嘌呤為起始原料 ,經(jīng)縮合、酯化、脫乙基化得阿德福韋 ,再與新戊酸氯甲酯生成阿德福韋酯 (雙酯 ) 。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體 。 FDA對于主要中間體的歸納 樞紐中間體 ：可由不同方法合成的中間體 。 ②為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息 。 一般要求 對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 手性中心引入的三種方式 : 第一 . 直接從起始原料中帶入 應(yīng)提供控制起始原料光學(xué)純度的方法及質(zhì)量標(biāo)準 第二 . 通過不對稱合成 第三 . 消旋體的拆分 應(yīng)注意手性拆分試劑的光學(xué)純度的控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應(yīng)選擇毒性較低的試劑； 有機溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑； 應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。 實例 : 6APA“開環(huán) ”過程 RNH NOSH HC O O HHH+ o r H g C l2RNH H NSO HOHC O O H C O2+RNHOHOO HORH NOO 青 霉 酸P e n i c i l l o i c A c i d 青 霉 醛 酸P e n l d i c A c i d 青 霉 醛P e n i l l o a l d e h y d e 7ACA “開環(huán)”過程 NSNHROO HOOOONSO O HO O HNHROH HH HH OO+HO 在青霉素類抗生素、頭孢類抗生素合成工藝中要使用 6APA、 7ACA作起始原料時，首先要掌握這類 β內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引入的雜質(zhì)，即： 開環(huán)物 進行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。分析方法應(yīng)簡單敘述。 美國 FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求 ① 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； ② 有商業(yè)來源； ③ 其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻中均有明確描述： ④ 其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。 ②對 特殊的專用中間體 ，更是強調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準。C 60 186。C 13186。 ②根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道，進行綜合分析，確定適宜的合成方法。 d. 反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求 。 b. 合成步驟的長短 。 1. 合成路線的選擇 與設(shè)計 要有依據(jù) 強調(diào)： 合理性 美國 FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 要求提供詳細的合成路線或制備工藝的主要原因： 第一 . 特定的合成路線與雜質(zhì)群及特定的固體狀態(tài)有關(guān)； 第二 . 合成路線也為化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證提供了進一步的線索； （ 1）主要步驟 a. 對擬合成的目標(biāo)化合物進行文獻調(diào)研，設(shè)計或選擇合理的合成路線； b. 對所選擇的路線進行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認識； c. 對所采用的工藝有一個初步的評價； 通過以上研究為藥物的評價提供可靠依據(jù)。 4． 有機溶媒殘留量要進行檢測 。 (二 )原料藥制備研究的一般過程 六個階段 ? 1. 確定目標(biāo)化合物； ? 2. 設(shè)計合成路線； ? 3. 制備目標(biāo)化合物； ? 4. 結(jié)構(gòu)確證； ? 5. 工藝優(yōu)化； ? 6. 中試放大研究； （三）原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點 主要內(nèi)容 1. 合成路線的選擇 與設(shè)計要有依據(jù)； 2. 起始原料、試劑和有機溶劑要有標(biāo)準 。 4. 原料藥制備工藝技術(shù)要求 的目的 （ 1） 在原料藥制備工藝的研究中 ， 要遵循原料藥研發(fā)的自身規(guī)律 ， 強調(diào)關(guān)注原料藥制備全過程的控制 ， 以保證順利過渡到穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn) 。 （ 2）為質(zhì)量研究提供詳細的信息 。 原料藥制備工藝在藥物研發(fā) 中的地位 原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。 賦形劑、色素、矯味劑、香精或藥品中使用的其他物質(zhì) 。 原料藥、中間體及用于制備它們或藥品的物質(zhì) 。 ? 歐美、加拿大等國 采用遞交藥品主卷（ DMF， Drug Master File )備案的形式或作為新藥申請資料的一部分。 化學(xué)藥物 研究中 有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題 李 眉 一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)要求； 二、化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)要求； 三、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求； 四、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求； 一．化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)要求 （一）概述 原料藥的概念： 主要指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，用于制造藥物制劑的活性成分。 原料藥的管理 ? 中國 實行批文號管理，需注冊申報。 藥品主卷（ DMF， Drug Master File )是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或物品的有關(guān)保密資料 . 共分五類 : 生產(chǎn)地點、研究設(shè)施、操作程序及人員 。 包裝材料 。 管理部門認可的參考資料 。 （ 1）為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥 。 （ 3）提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝 。 （ 2） 提供一個原料藥研發(fā)的 科學(xué)思路 和 理念 ，指導(dǎo)原料藥的制備研究朝著更科學(xué) 、 更合理的方向發(fā)展 。 3. 合成中間過程要進行控制 。 5. 工藝的研究要強調(diào)優(yōu)化與放大 。 新的化學(xué)實體 ① 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮： a. 起始原料獲得的難易程度 。 c. 收率的高低 。 確定合理的合成路線。 結(jié)構(gòu)已知的藥物 通過文獻調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點關(guān)注： a. 可行性 （原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化） b. 可控性 （反應(yīng)條件是否溫和、易控） c. 穩(wěn)定性 （中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定） d. 先進性 （所采用路線與文獻路線比較的先進性） e. 合理性 （成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等） 實例 1. 頭孢類△ 2異構(gòu)體 母環(huán)結(jié)構(gòu)如下： R 1 H NSOC O 2 R 4R 3R 2 HN12345678 可能的反應(yīng)機理如下： SC O O T M SO A cT M S ISOONOT M S NHC O O T M ST M SM eI T M S O A cSC O O T M SINSC O OINSINC O O ? 溶劑 季銨化后的比例 Ratio △ 3/△ 2 ? CH2Cl2 42/35 ? Freon TF 70/9 ? Cl3CCF3 76/9 ? CH3CHCl2 36/36 ? CH2Cl3 33/31 ? Cl3CCl3 45/17 ? CCl4 37/42 ? CH3CN 47/12 ? ClCH2CH2Cl 52/14 ? ClCH=CHCl 27/51 ? PhCH3 43/17 ? CL2CHCH2Cl 44/22 ? Cl2=CCl2 42/2 ? PhCl 17/1 實例 2：仿制的喹諾酮藥物： 碳酸二乙酯 碳酸二甲酯 ? 閃點 77186。C ? 毒性 對皮膚接觸有害 ? 成本 /500ml /250ml 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯 ? 閃點 85 186。C ? 毒性 mg/kg mg/kg (LD50大鼠口服 ) 對眼睛有強刺激 （ 2）技術(shù)評價的重點 對工藝路線的分析，說明選擇該路線依據(jù)和理由 a. 理論依據(jù) b. 文獻依據(jù) c. 試驗依據(jù) 強調(diào)： 合理性 （ 3）申報資料中存在的主要問題 ? ①未列出所有可能的合成路線及工藝，對其進行比較選擇，僅寫出一條路線； ? ②沒有對合成路線進行認真的篩選，采用了價格昂貴，來源困難的原材料、試劑、溶劑等致使成本過高； ? ③采用了超低溫、高壓等苛刻的反應(yīng)條件，以致無法工業(yè)化生產(chǎn)； ? ④參考文獻中使用了對環(huán)境有較大影響的 Ⅰ 、 Ⅱ 類溶劑，申報單位未進行替換溶劑的研究工作； ? ⑤未附有關(guān)參考文獻的復(fù)印件； 起始原料、試劑和有機溶劑 要有標(biāo)準 強調(diào)： 規(guī)范性 研究的目的： 原料藥制備工藝研究的基礎(chǔ)； 為質(zhì)量研究提供有關(guān)雜質(zhì)的信息； (1) 起始原料的選擇原則 : ①質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準。 ③對起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制