【正文】 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5C H 3C H 3NHCOC H 2 NHC 2 H 5C H 3C H 3NHCOC H N H 2C H 3藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 ? 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是研究和開(kāi)發(fā)新藥的重要環(huán)節(jié)。由于先導(dǎo)化合物只提供了一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱，藥代性質(zhì)不合理以及藥物不良反應(yīng)，不能直接用于臨床。需要對(duì)該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以優(yōu)化出具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。 ? 利用藥物代謝知識(shí)來(lái)進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，主要有藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)。藥物的潛伏化又包括前藥和生物前體。 ? 藥物的潛伏化是指將有活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚缘幕衔铮笳咴隗w內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。例如，許多抗生素如青霉素、頭孢霉素等，由于在結(jié)構(gòu)中有許多極性基團(tuán)，在使用過(guò)程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。若 藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 若將其結(jié)構(gòu)酯化成前藥，可增加其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性，如氨芐青霉素，親脂性較差，口服用藥只吸收 30％ 40%，將極性基團(tuán)羧基酯化后生成匹氨西林，口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐青霉素而發(fā)揮作用。 ? 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性和無(wú)毒性化合物。本節(jié)提及的氯化琥珀膽堿例子，實(shí)際也屬于軟藥的范疇。 二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用 ? 在新藥研究和開(kāi)發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝。探索可能發(fā)生代謝的部位，推測(cè)可能發(fā)生 CHN H 2ONSC O O RCON H R = HR = C H 2 O C C ( C H 3 ) 3O氨芐青霉素 匹氨西林 藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 的反應(yīng)，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。分離和鑒別代謝過(guò)程中出現(xiàn)的中間體，并研究其藥理和毒理作用，在臨床前和早期臨床研究期間，通過(guò)其代謝研究，了解和得到藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。 ? 對(duì)手性藥物，通過(guò)對(duì)其異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究，弄清藥物異構(gòu)體的立體選擇性和立體專一性的代謝。 三、在藥物研究中的意義 ? 藥物代謝的研究不僅可以指導(dǎo)藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)和研究新藥，更重要的是通過(guò)對(duì)藥物代謝過(guò)程和代謝產(chǎn)物的研究，幫助人們?cè)O(shè)計(jì)劑型，合理使用藥物，認(rèn)識(shí)藥物作用的機(jī)理，解釋用藥過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，減少和避免藥物產(chǎn)生的毒副作用。 ? 提高生物利用度 藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成軛合物排出體外，結(jié)果，降低了藥物的生物利用度。例如，口服避孕藥的 6位易被氧化成羥基，極性基團(tuán)羥基的引入，通常更易生成極性軛合物，從而被迅速消除。在該藥物 6位引入甲基后稱為甲地孕酮，可以減少代謝，延長(zhǎng)藥物的療效，從而提高藥物的生物利用度。 ? 指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬? ? 口服藥物在其到達(dá)作用部位前，要經(jīng)過(guò)胃腸道的消化 O C O C H3OOO C O C H3OOC H3口服避孕藥 甲地孕酮 藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 酶及胃腸道壁和肝臟中藥物代謝酶的作用，即“首過(guò)效應(yīng)”。經(jīng)過(guò)這些酶的作用，會(huì)使藥物的活性大大下降，例如，鎮(zhèn)痛藥美普他酚口服給藥時(shí)，有很高的“首過(guò)效應(yīng)”，生成葡萄糖醛酸軛合物，而排出體外。如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免“首過(guò)效應(yīng)”。增加藥物的活性。 解釋藥物的作用機(jī)理 ? 絕大多數(shù)藥物對(duì)人體而言都是生物異源物質(zhì)，通過(guò)生物體的代謝作用，使其生成活化的代謝物或去活化的代謝物，也可能產(chǎn)生有毒性的代謝物。因此，通過(guò)對(duì)藥物代謝的研究，可以解釋藥物產(chǎn)生作用的過(guò)程、作用方式和作用機(jī)理，也可以解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因，為更好地合理用藥提供依據(jù)。 NC 2 H 5 O HC H 3美普他酚 藥物代謝在藥物研究中的作用 四、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥 ? 通過(guò)對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的研究來(lái)尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。由代謝產(chǎn)物尋找新藥的研究至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個(gè)重要方法，從代謝產(chǎn)物中尋找新的先導(dǎo)物，仍是發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物的一個(gè)重要來(lái)源。 對(duì)氨基水楊酸 乙酰化反應(yīng) N－葡萄糖醛酸苷化反應(yīng) 葡萄糖醛酸苷?；磻?yīng) 甘氨酸結(jié)合反應(yīng) N H2C O O HO HO葡萄糖醛酸苷化反應(yīng) O硫酸化反應(yīng) 葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)類型 及典型藥物 反應(yīng)類型 軛合反應(yīng)式 典型藥物 O葡萄糖醛酸苷化 羥基：酚羥基 醇羥基 羧基 N－葡萄糖醛酸苷化 氨基 O HRORG luA c N H O HN 2 O C HO HC HN H C O C H C l 2C H 2 O HR 39。 CR 39。39。RO H R 39。 CR 39。39。RO G luP h OO HOR C O O H R C O G luR 39。R N HR 39。R N G l uN H C H 3葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)類型 及典型藥物 酰氨基 磺酰氨基 S－葡萄糖醛酸苷化 硫醇 硫代硫酸 C－葡萄糖醛酸苷化 R C O N RHR C O N RG l uCC H 3C H 3C H 2 OC H 2 OCCOON H 2N H 2R S O 2 N RHR S O 2 N RG l uNH 2 S O 2 N HSNR S H R S Gl uNNS HC H 3SC S HRSC SR G l u(C 2 H 5 )2 NSS HNNOOP hP hR C O C H 2 C O R 39。 R C O C HG l uC O R 39。PAPS NNNNN H2OHO HO P O3H2OPOOSOOHO HO硫酸酯化軛合反應(yīng)類型及 典型藥物 反應(yīng)類型 軛合反應(yīng)式 典型藥物 醇羥基硫酸酯化 酚羥基硫酸酯化 羥胺硫酸酯化 氨基的硫酸化 RR 39。 C H O H RR 39。 C H O S O 3 RR 39。 C H +C H 3 C H 2O HO HR O S O 3 RC H3 C O N H O HRR N O H RR N O S O 3 RR N+NOC2H5OHORR N HRR N S O 3 RR C H +谷胱甘肽的軛合反應(yīng) 及典型藥物 反應(yīng)類型 軛合反應(yīng)式及典型藥物反應(yīng)式 （ SN2） 例子： R X Y G S H R X S G X = C H 2 . O , S Y =離去基團(tuán)或環(huán)氧化合物 C H 3 O 2 S OO O S O 2 C H 3 S G : S GO S O 2 H 3 C S+ GHO N O2O N O2O N O2G S HO N O2O N O2O S G S GHO N O2O N O2O H+ G S S GOG S HS GHH谷胱甘肽的軛合反應(yīng) 及典型藥物 親核取代反應(yīng) 例子： 反應(yīng) 例子： X S GG S Hz zNNNNN O2SCH3NHN NNNNN O2SCH3NHNS G S GNNN O2S GCH3+ NNS HNHNRClOC H S GRS GOCR N C XG S HR N C S GXC H C l 3 Cl C ClOG S H G S COS GC H 3 N = C = O G S H C H 3 N H C S GO甲基甲酰胺 谷胱甘肽的軛合反應(yīng) 及典型藥物 Michael加成反應(yīng) 例子： R 39。R CHC XR 39。R CRS GC H 2 X X = C O R . C NOOHN C H3O HHOOHN C H3O39。 S GOOHN C H3OS GOXO Hx HN ORNHS ORG乙酰輔酶 A OO HO P O3H2NNNNN H2OPOO HOPOO HC H2OCC H3C H3N H C O C HC H2C H2C O N H C H2C H2 S C O C H3O H乙?；椇戏磻?yīng)的類型及典型藥物 反應(yīng)類型 軛合反應(yīng)式 典型藥物 脂肪胺軛合反應(yīng) 芳香族軛合反應(yīng) 肼和酰肼軛合反應(yīng) R 39。R N HR 39。R N C O C H 5C H3CH3 HN HOSC O O HN H2HC O O HRN H 2 R N H C O C H3R N H N H 2 R N H N H C O C H 3H O O CO HN H 2NC O N H N H 2NNN H N H 2甲基化軛合反應(yīng)的類型及典型藥物 反應(yīng)類型 軛合反應(yīng)式 典型藥物 酚羥基甲基化反應(yīng) 氨基甲基化反應(yīng) 雜環(huán)氮原子甲基化反應(yīng) 吡啶氮原子甲基化反應(yīng) 巰基的甲基化反應(yīng) O HO HRO HO M eR O HO HO HNHR NRH R NRC H 3OO N H2o hN H N H C H 3NN NNHOOC H 3C H 3NRN +RC H 3NC O N H 2C O O HNCH 3SHHOR S H R S C H