【正文】 難以被氧化代謝 。 NC O N H2C Y P 4 5 0NC O N H2ONC O N H2OH O H環(huán)氧化物酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。例如抗癲癇藥物卡馬西平，在體內(nèi)代謝生成 10,11環(huán)氧化合物，這一環(huán)氧化合物是卡馬西平產(chǎn)生抗癲癇作用的活性成分，是代謝活化產(chǎn)物。 含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。若二個芳環(huán)上取代基不同時，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如苯妥英和保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 RHOHRROHHOHHRO HRO HRO HO H2G S HS GO HRXO HR重排 生物大分子親核基團 X 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 環(huán)氧化物酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 生成的環(huán)氧化合物還會在谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進代謝產(chǎn)物的排泄。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 第 I相生物轉(zhuǎn)化，是指對藥物分子進行官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高，位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。 ? 單加氧酶中除了 CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（ FMO）和多巴胺 β 羥化酶。 ? 在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽還原酶和醌還原酶。這些酶具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如 CYP－ 450酶系除了催化藥物分子在體內(nèi)的氧化外，在肝臟微粒體中的一些 CYP450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。 ? CYP450還催化有機硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應(yīng)。在藥物代謝，其他化學(xué)物質(zhì)代謝，去毒性中起到非常重要的作用。 由于催化反應(yīng)時酶對底物化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的要求，因此不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，其代謝的情況不同。 藥物的代謝通常分為二相：第 I相生物轉(zhuǎn)化和第 II相生物轉(zhuǎn)化。 藥物代謝是指在 酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外， 這已成為藥理學(xué)研究的一個重要組成部分?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝 概述 對人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。 藥物代謝多使有效藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榈托Щ驘o效的代謝物，或由無效結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橛行ЫY(jié)構(gòu)。 ? 第 I相主要是官能團化反應(yīng)，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。 內(nèi)容 藥物代謝的酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 第 II相的生物轉(zhuǎn)化 藥物代謝的影響因素 藥物代謝在藥物研究中的作用 藥物代謝的酶 第 I相生物轉(zhuǎn)化是官能團化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。 CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組由鐵原卟晽偶聯(lián)單加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉(zhuǎn)化中氧化反應(yīng)。 ? CYP450屬于體內(nèi)的氧化 還原酶系，是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此 CYP－ 450酶系對這些基團也有還原作用。 藥物代謝的酶 三、過氧化物酶和其他單加氧酶 ? 過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和 CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。 ? FMO和 CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但 FMO通常催化含 N和 S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)，如將叔胺，肼類化合物氧化成 N－氧化物，二硫醚氧化生成 S－氧化物。 ? 酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。 一、氧化反應(yīng) ? 藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等，是在 CYP－ 450酶系，單加氧酶、過氧化酶等酶的催化下進行的反應(yīng)。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如 DNA、 RNA中的親核基團反應(yīng)，生成共價鍵的結(jié)合物，而使生物大分子失去活性，產(chǎn)生毒性。 ? 保泰松在體內(nèi)氧化代謝后生成的代謝產(chǎn)物羥基保泰松，抗炎作用比保泰松強而毒副作用比保泰松低，這是藥物經(jīng)代謝后活化的例子。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化成7羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝產(chǎn)物是 2,8二羥基 6巰基嘌呤。該環(huán)氧化合物會經(jīng)進一步代謝，被環(huán)氧化物酶立體選擇性地水解產(chǎn)生 10S,11S二羥基化合物，經(jīng)由尿排出體外。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。 脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。如鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的代謝。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 N－脫羥基化和氧化脫胺均導(dǎo)致碳 氮鍵斷裂，本質(zhì)上都是與氮相連的烴基碳上的 α氫被氧化成羥基，生成的 α 羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物。叔胺脫烴基的速度較快，一般得到的仲胺仍具有母體藥物的生物活性。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 藥物在體內(nèi)脫羥基后，叔胺、仲胺分別成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會影響藥物的分布及作用強度。一般過程是含α –H的碳上羥基化后，碳 氧鍵斷類得到酚。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的藥物，經(jīng)代謝生成相應(yīng)的羥基和氨基化合物，由于這些代謝物的極性增加，有助于第 II相的軛合反應(yīng)進行，而排出體外。 C H3 C O S O 2 N HCON HC H 3 C S O 2 N H CON HH O HS ( )第 I相的生物轉(zhuǎn)化 對于具有手性的酮類藥物，還原酶不僅具有立體專一性的還原能力，而且在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。當(dāng)華法林以消旋物服用時，引起代謝上的差異。 ? α,β不飽和酮在體內(nèi)代謝還原后得到飽和醇，即發(fā)生碳碳雙鍵的還原和羰基還原。還原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。 ? 抗驚厥藥氯硝西泮（ a）經(jīng)還原后生成相應(yīng)的胺（ b）。 ? 氧的存在通常也會抑制還原反應(yīng)的進行。 Ar N N Are Ar N N Ar e H +2 A r N HN H A r e 2H +2A r N H 2 + A r N H 2O2 O2 . . NN H S O2N NC O O HO HNN H S O2N H2 +C O O HO HN H 2第 I相的生物轉(zhuǎn)化 脫鹵素反應(yīng) ? 在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥，增塑劑、殺蟲劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。CYP－ 450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。 ? 還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負離子，然后，脫去一個鹵素 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 ? 生成自由基。 氟烷還會經(jīng)歷氧化脫鹵代謝途徑，在 CYP－ 450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。 四、水解反應(yīng) ? 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。如可卡因在用人肝臟酶體外，水解時只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。 抗心律失常藥普魯卡因酰胺和局部麻醉藥普魯卡因相比較，普魯卡因在體內(nèi)很快就水解，而普魯卡因酰胺水解速度較慢，約有 60％的藥物以原型從尿中排出。這種酶的立體專一性，還會因器官不同而具有選擇性。 CH3N HNHC H3ONNHClO C O C H3O丙胺卡因 奧沙西泮 第 II相的生物轉(zhuǎn)化 第 II相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第 I相的藥物代謝產(chǎn)物中。對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進行不同的結(jié)合反應(yīng)，如 對氨基水楊酸 。軛合反應(yīng)是親核型取代反應(yīng)。如嗎啡有 3酚羥基和 6仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成 3O糖苷物是弱的阿片拮抗劑，生成 6O糖苷物是較強的阿片激動劑。脂肪胺中堿性較強的伯胺，仲胺結(jié)合反應(yīng)強，較易進行。 NH2 S O 2 N HNNO M eO M e第 II相的生物轉(zhuǎn)化 ? C葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常是發(fā)生在含有 1,3－二羰基結(jié)構(gòu)的活性碳原子上，如保泰松及硫吡宗。 NNOSO第 II相的生物轉(zhuǎn)化 ? 參與硫酸酯化軛合過程的基團主要有羥基、氨基、羥胺基，具體反應(yīng)類型 見表 。如支氣管擴張藥沙丁醇胺，結(jié)構(gòu)中有三個羥基，只有其中的酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化軛合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀，在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。 ? 例如，抗組胺藥溴苯那敏經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第 I相反應(yīng)代謝 R O HO A T P P P iR A M PO C O A S H A M PR C O S C o ANH 2 C O O HR 39。如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸和水楊酰苷氨酸。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。S酰化物很快水解得到 S(+)布洛芬。具體反應(yīng)類型和典型藥物 見表 。谷胱苷肽通過和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成?；入赘孰?，解除了這些代謝物對人體的毒害。 第 II相的生物轉(zhuǎn)化 ? 首先乙酰輔酶 A對 N乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進行乙酰化，然后，再將乙?；D(zhuǎn)移到被?；x物的氨基上，形成乙?；铩? ? 對于羥基化合物，也能進行乙酰化反應(yīng)。甲基化軛合反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。非兒茶酚結(jié)構(gòu)，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如支氣管擴張藥特布塔林含有二個間位羥基，不發(fā)生甲基化軛合代謝。但雜環(huán)氮原子，如咪唑和組胺的吡咯氮原子，很易發(fā)生 N甲基化。在進行藥物代謝研究中及使用這些研究資料時必須注意這些相關(guān)因素的影響。 ? 在研究新藥時候，通常開始用動物進行藥物代謝的研究工作。而另一類藥如氯丙嗪，則血藥濃度個體差異很小。 年齡的差異 ? 由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，幼兒的氧化代謝，結(jié)合代謝能 藥物代謝的影響因素 ? 力均低于成年人，如幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時發(fā)生中毒反應(yīng)。 ? 官能團反應(yīng)中最重要的酶主要是細胞色素 P450（ CYP），包括 1A2,3A4,2C和 2D6亞族，結(jié)合反應(yīng)中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，硫酸轉(zhuǎn)移酶，乙?；? 藥物代謝的影響因素 ? 酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶。