【正文】 R N HR 39。R CRS GC H 2 X X = C O R . C NOOHN C H3O HHOOHN C H3O39。 C H +C H 3 C H 2O HO HR O S O 3 RC H3 C O N H O HRR N O H RR N O S O 3 RR N+NOC2H5OHORR N HRR N S O 3 RR C H +谷胱甘肽的軛合反應 及典型藥物 反應類型 軛合反應式及典型藥物反應式 （ SN2） 例子： R X Y G S H R X S G X = C H 2 . O , S Y =離去基團或環(huán)氧化合物 C H 3 O 2 S OO O S O 2 C H 3 S G : S GO S O 2 H 3 C S+ GHO N O2O N O2O N O2G S HO N O2O N O2O S G S GHO N O2O N O2O H+ G S S GOG S HS GHH谷胱甘肽的軛合反應 及典型藥物 親核取代反應 例子： 反應 例子： X S GG S Hz zNNNNN O2SCH3NHN NNNNN O2SCH3NHNS G S GNNN O2S GCH3+ NNS HNHNRClOC H S GRS GOCR N C XG S HR N C S GXC H C l 3 Cl C ClOG S H G S COS GC H 3 N = C = O G S H C H 3 N H C S GO甲基甲酰胺 谷胱甘肽的軛合反應 及典型藥物 Michael加成反應 例子： R 39。 C H O H RR 39。 R C O C HG l uC O R 39。R N HR 39。39。RO H R 39。 CR 39。由代謝產(chǎn)物尋找新藥的研究至今仍是藥物化學研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中尋找新的先導物，仍是發(fā)現(xiàn)新的先導物的一個重要來源。 NC 2 H 5 O HC H 3美普他酚 藥物代謝在藥物研究中的作用 四、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥 ? 通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學的新藥研究中已舉不勝舉。 解釋藥物的作用機理 ? 絕大多數(shù)藥物對人體而言都是生物異源物質(zhì)，通過生物體的代謝作用，使其生成活化的代謝物或去活化的代謝物，也可能產(chǎn)生有毒性的代謝物。如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免“首過效應”。 ? 指導設計適當?shù)膭┬? ? 口服藥物在其到達作用部位前，要經(jīng)過胃腸道的消化 O C O C H3OOO C O C H3OOC H3口服避孕藥 甲地孕酮 藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 酶及胃腸道壁和肝臟中藥物代謝酶的作用，即“首過效應”。例如，口服避孕藥的 6位易被氧化成羥基，極性基團羥基的引入，通常更易生成極性軛合物，從而被迅速消除。 三、在藥物研究中的意義 ? 藥物代謝的研究不僅可以指導藥物化學家設計和研究新藥，更重要的是通過對藥物代謝過程和代謝產(chǎn)物的研究，幫助人們設計劑型，合理使用藥物，認識藥物作用的機理，解釋用藥過程中出現(xiàn)的問題，減少和避免藥物產(chǎn)生的毒副作用。分離和鑒別代謝過程中出現(xiàn)的中間體，并研究其藥理和毒理作用，在臨床前和早期臨床研究期間，通過其代謝研究，了解和得到藥物動力學數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準備。 二、對新藥研究的指導作用 ? 在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝。 ? 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，轉變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。若 藥物代謝在藥物研究中的作用 ? 若將其結構酯化成前藥，可增加其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。 ? 藥物的潛伏化是指將有活性的藥物轉變?yōu)榉腔钚缘幕衔?，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。 ? 利用藥物代謝知識來進行先導化合物優(yōu)化的方法，主要有藥物的潛伏化和軟藥設計。由于先導化合物只提供了一種新作用的結構類型，往往因作用強度弱，藥代性質(zhì)不合理以及藥物不良反應，不能直接用于臨床。利多卡因的衍生物妥卡胺，因為結構中存在 α甲基甘氨酸結構，在肝臟僅被緩慢代謝，是一個有效的口服抗心律失常藥。 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3++ . Br2C H 2 COO C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 COO C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3++藥物代謝在藥物研究中的作用 ? （ 2）通過修飾延長藥物的作用時間 ? 為了延遲藥物的作用時間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常將其結構進行化學修飾，引入立體位阻較大的基團，或引入難以被代謝的基團，從而降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。若將該藥物結構中的兩個氮正離子之間引入兩個易水解的酯基，得到氯化琥珀膽堿。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時間的改變，可以避免一些可能的副作用。 一、對新藥分子合理設計研究的指導作用 ? 利用藥物代謝的知識設計更有效的藥物 ? 通過對藥物在體內(nèi)代謝過程的認識，了解藥物在體內(nèi)生物轉變的化學過程，以此為基礎對現(xiàn)有藥物進行適當?shù)幕瘜W修飾來避免藥物在體內(nèi)產(chǎn)生的某些化學變化，最大限度地發(fā)揮其藥效，并且減少其不良反應。通過對藥物代謝的研究，人們能從定性、定量及動力學方面了解藥物在體內(nèi)的活化、去活化、解毒及產(chǎn)生毒性的過程。 ? 常見的肝內(nèi) P450家族及其誘導劑和抑制劑見表。 ? 又如苯巴比妥是 P450藥酶中好幾個亞族的誘導劑，他對多種藥物如強心藥洋地黃，抗精神藥氯丙嗪，抗癲癇藥苯妥因，激素類藥物地塞米松、消炎鎮(zhèn)痛藥保泰 藥物代謝的影響因素 ? 松等均有加速作用，使其半衰期縮短。 ? 例如西咪替丁含咪唑環(huán)，他與 P450有較強的親和力，能抑制 CYP2C亞族和 CYT1A2的活性，故與華法林、苯妥英納、氨茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾合用有相互作用；而雷尼替丁的結構含呋喃環(huán)，該環(huán)與P450軛親和力遠遠小于咪唑環(huán)，故幾乎不會抑制酶的活性，與上述藥物合用不會發(fā)生相互作用。 ? 官能團反應中最重要的酶主要是細胞色素 P450（ CYP），包括 1A2,3A4,2C和 2D6亞族，結合反應中重要的酶有葡萄糖醛酸轉移酶，硫酸轉移酶，乙?；? 藥物代謝的影響因素 ? 酶，谷胱甘肽轉移酶。藥物的代謝速率減慢，用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應，應適當減少用藥量。 年齡的差異 ? 由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，幼兒的氧化代謝，結合代謝能 藥物代謝的影響因素 ? 力均低于成年人，如幼兒的葡萄糖醛酸轉移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結合代謝，有時發(fā)生中毒反應。 ? 由于人體內(nèi) N乙?；D移酶活性的差異，常使一些在體內(nèi)經(jīng)乙?；x的藥物的乙?；俾时憩F(xiàn)出較大的個體差異，如使用相同劑量異煙肼的人群就具有明顯的代謝差異。而另一類藥如氯丙嗪，則血藥濃度個體差異很小。 藥物代謝的影響因素 個體差異性 ? 人群中藥物代謝的個體差異性十分明顯。 ? 在研究新藥時候，通常開始用動物進行藥物代謝的研究工作。如抗凝血藥雙香豆乙酯在人和兔體內(nèi)都能迅速代謝，但代謝產(chǎn)物不同。在進行藥物代謝研究中及使用這些研究資料時必須注意這些相關因素的影響。 ? 巰基化合物經(jīng)甲基化后形成硫醚，進一步被氧化生成亞砜和砜而被代謝。但雜環(huán)氮原子，如咪唑和組胺的吡咯氮原子，很易發(fā)生 N甲基化。如非甾體抗炎藥雙氯酚酸，經(jīng)代謝后會產(chǎn)生 3’,4’二酚羥基代謝物，經(jīng)甲基化生成 3’羥基 4’甲氧基雙氯芬酸。非兒茶酚結構，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如支氣管擴張藥特布塔林含有二個間位羥基，不發(fā)生甲基化軛合代謝。甲基化反應的具體反應類型及典型藥物 見表 ； ? 酚羥基的甲基化反應主要對象是具兒茶酚結構的活性物質(zhì)，如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等。甲基化軛合反應一般不是用于體內(nèi)外來物的結合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。 C H 3 S C O AOXC O A S HC H 3 XON H 2 RC H 3 N H ROX第 II相的生物轉化 六、甲基化軛合 ? 甲基化反應是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是，對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素，褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子活性也起著非常重要作用。 ? 對于羥基化合物，也能進行乙?；磻?。 ? 對堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻ǔ＿M行得較少，即使進行結合率也比較低。 第 II相的生物轉化 ? 首先乙酰輔酶 A對 N乙酰轉移酶上的氨基酸殘基進行乙?；缓?，再將乙酰基轉移到被?；x物的氨基上，形成乙酰化物。乙?；磻话闶求w內(nèi)外來物的去活化反應。谷胱苷肽通過和酰鹵代謝物反應后生成?；入赘孰模獬诉@些代謝物對人體的毒害。這類反應還用于許多含鹵素的藥物，如氯霉素中二氯乙酰基（ Cl2CHCO）的結合代謝、 S HC O N HN H C OC O O HN H 2C O O H第 II相的生物轉化 ? 谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內(nèi)的解毒反應。具體反應類型和典型藥物 見表 。 CON H C H 2 C O O HC O N H C H 2 C O O HO H馬尿酸 水楊酰苷氨酸 A r y l CC O O HHC H 3A r y l CC OHC H 3S C o AA r y l CC OCH 3HS C O AA r y l CC O O HCH 3HA r y l = C H C H2CH3C H 3第 II相的生物轉化 四、谷胱甘肽軛合 ? 谷胱甘肽（ GSH）是含有硫醇基團的三肽化合物，硫醇基（ SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到消除由于代謝產(chǎn)生的有害的親電性物質(zhì)，此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對藥物及代謝物轉變起到重要作用。S酰化物很快水解得到 S(